迄今為止，生物制藥工藝開發(fā)仍然嚴(yán)重依賴實(shí)驗(yàn)，包括實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) (DoE) 和高通量工藝開發(fā) (HTPD)?；跈C(jī)理模型的數(shù)字模擬工藝加速了工藝開發(fā)，并提高了對(duì)工藝行為的根本理解。由于機(jī)理建模（MeMo）的價(jià)值貫穿整個(gè)工藝開發(fā)周期，因此降低了成本和風(fēng)險(xiǎn)。
下游工藝 (DSP) 方法綜述
藥物開發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)一種能夠始終確保藥物安全性和有效性的生產(chǎn)工藝。因此，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)開發(fā)下游純化工藝時(shí)，考慮產(chǎn)品質(zhì)量是關(guān)鍵，因此開發(fā)成本可能會(huì)較高。DSP 開發(fā)的不同階段可以進(jìn)行劃分和表征，如圖 1 所示。
圖1. 生物制藥下游開發(fā)的各個(gè)階段
早期的工藝開發(fā)階段是由加快“推進(jìn)至臨床階段”并能夠快速進(jìn)入臨床開發(fā)的需要所驅(qū)動(dòng)的。當(dāng)時(shí)的工藝開發(fā)活動(dòng)極為有限；盡管如此，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的要求仍然很高。這通常會(huì)導(dǎo)致 I 期和 II 期的工藝缺乏經(jīng)濟(jì)性。此外，與商業(yè)生產(chǎn)相比，這些工藝通常不夠穩(wěn)健。
由于 I 期和 II 期的產(chǎn)品故障率高，導(dǎo)致開發(fā)過(guò)程非常浪費(fèi)時(shí)間，成本極高。一旦候選藥物處于末期臨床開發(fā)階段，應(yīng)強(qiáng)化化學(xué)、制造和控制 (CMC) 活動(dòng)以盡快為 III 期和候選藥物商業(yè)化做好準(zhǔn)備。最重要的是，這些工作中包括工藝表征和工藝驗(yàn)證 (PC/PV) 活動(dòng)（其中包括精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)研究），它們可能成為后期工藝開發(fā)的一個(gè)重要瓶頸。
因此，對(duì)于有望成功的候選藥物來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵要決定是省錢還是增速并避免出現(xiàn)開發(fā)瓶頸。為了解決 DSP 開發(fā)中的瓶頸并滿足時(shí)間和質(zhì)量要求，目前已經(jīng)開發(fā)了多種技術(shù)來(lái)加速下游開發(fā)并提高下游開發(fā)效率。
加快下游工藝開發(fā)
DSP 開發(fā)的實(shí)驗(yàn)工作可能具有挑戰(zhàn)性?？梢赃\(yùn)用的下游分離技術(shù)和組合五花八門。然而，其中每一個(gè)單元的操作都取決于許多工藝參數(shù)和物料屬性，需要對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化和驗(yàn)證以確保其穩(wěn)健性。由于 DSP 開發(fā)中可用的資源有限，對(duì)所有參數(shù)組合進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究變得更具挑戰(zhàn)性。
圖2. 生物制藥下游開發(fā)的演變
平臺(tái)知識(shí)—開發(fā)、學(xué)習(xí)、迭代
工藝?yán)斫獠粌H通過(guò)針對(duì)產(chǎn)品的實(shí)驗(yàn)研究獲得，而且很大程度上基于來(lái)自以前的分子和工藝平臺(tái)知識(shí)。平臺(tái)知識(shí)用于簡(jiǎn)化和標(biāo)準(zhǔn)化工藝開發(fā)，甚至可以定義平臺(tái)生產(chǎn)工藝。因此，大量潛在的單元操作組合被簡(jiǎn)化為通用的單元操作序列。每個(gè)單元操作的優(yōu)化通常也受到限制，例如，在過(guò)去的開發(fā)活動(dòng)中有效的少量層析吸附劑和候選緩沖液。
平臺(tái)知識(shí)在后期工藝開發(fā)中也發(fā)揮著重要作用：在基于風(fēng)險(xiǎn)的框架內(nèi)，它可用于識(shí)別非關(guān)鍵工藝參數(shù)，從而使資源能夠集中用于關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究（參見 PC/PV）。
平臺(tái)知識(shí)非常有效，但可能存在一些限制：
平臺(tái)工藝是針對(duì)某一類分子的。多樣化的管線使平臺(tái)的廣泛應(yīng)用受到限制。
工藝開發(fā)始終要在速度和優(yōu)化之間取得平衡。平臺(tái)工藝強(qiáng)調(diào)速度，因而存在工藝不是最佳的風(fēng)險(xiǎn)。
如果組織只限于使用平臺(tái)工藝，可能會(huì)造成失去開發(fā)的針對(duì)性風(fēng)險(xiǎn)。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) (DoE)—做到少而精
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) (DoE) 是一種統(tǒng)計(jì)技術(shù)，它允許從業(yè)者盡可能有效地利用他們有限的資源，并從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中提取盡可能多的信息。在工藝開發(fā)中，DoE 通常不僅包括實(shí)驗(yàn)的優(yōu)化設(shè)計(jì)，還包括數(shù)據(jù)分析和使用統(tǒng)計(jì)工藝模型收集的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果分析 (Evaluation)?；A(chǔ)數(shù)學(xué)依賴于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的線性或二次插值。由于具有大量的 DoE 軟件解決方案，實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)和結(jié)果分析 (Evaluation) 已成為工藝開發(fā)中不可或缺的工具。它在 PC/PV 中起到?jīng)Q定性的作用，利用大型實(shí)驗(yàn)研究來(lái)獲得工藝?yán)斫?。DoE 可以幫助確定非關(guān)鍵工藝參數(shù)，而無(wú)需開展大量的實(shí)驗(yàn)工作，并將資源集中用于研究關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
DoE 非常強(qiáng)大，但可能存在一些限制，如：
統(tǒng)計(jì)模型基于簡(jiǎn)單的插值，因此它無(wú)法提供任何有物理意義的模型參數(shù)。
建立統(tǒng)計(jì)模型需要大量的實(shí)驗(yàn)。
所得模型僅在校準(zhǔn)參數(shù)范圍內(nèi)有效，這限制了它在其他開發(fā)活動(dòng)中的應(yīng)用。
圖3. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
高通量工藝開發(fā) (HTPD)—同步開展更多試驗(yàn)
由于 DSP 開發(fā)中的實(shí)驗(yàn)工作量很大，因此開發(fā)了高通量實(shí)驗(yàn) (HTE) 方法，從而在機(jī)器人系統(tǒng)上以小型化、并行化和自動(dòng)化的方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。由于每個(gè)實(shí)驗(yàn)所需的高實(shí)驗(yàn)通量和低樣本量，HTPD 對(duì)早期工藝開發(fā)變得尤為重要。
圖4. 執(zhí)行高通量工藝開發(fā) (HTPD) 的實(shí)驗(yàn)室機(jī)器人
目前已經(jīng)開發(fā)出包括層析和過(guò)濾工藝在內(nèi)的 HTE 技術(shù)。批量層析已用于篩選不同的層析填料并找到最佳的結(jié)合和洗脫條件。近年來(lái)，小型化層析柱作為工藝優(yōu)化和 PC/PV 活動(dòng)的小型模型受到越來(lái)越多的關(guān)注。
在早期開發(fā)階段，用于過(guò)濾工藝的小型系統(tǒng)能夠?qū)Ξa(chǎn)品的緩沖成分和剪切力進(jìn)行穩(wěn)定性分析。HTE 系統(tǒng)由于是非常小型化的系統(tǒng)，與正常的商業(yè)化系統(tǒng)存在顯著的規(guī)模差異，這使得 HTE 數(shù)據(jù)的解釋變得更加復(fù)雜。為了鑒定縮小模型，必須確保它們可以代表正常規(guī)模的商業(yè)化系統(tǒng)。
HTPD 是生成大量數(shù)據(jù)的好方法，但也有一些局限性，例如：
HTPD 中的數(shù)據(jù)質(zhì)量通常遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)臺(tái)式系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)質(zhì)量。
如果分析方法的通量跟不上，則大量的實(shí)驗(yàn)可能比較難完成。
通常不可能對(duì)所有工藝參數(shù)進(jìn)行完全小型化模型鑒定。
數(shù)字模擬工藝開發(fā)—主要在于提供工藝知識(shí)
圖5. 層析柱的基本原理
DoE 和 HTPD 使得 DSP 開發(fā)中的可用資源得到更有效和更有針對(duì)性的使用。然而，仍然需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)才能獲得深入的工藝?yán)斫獠⒋_保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。此外，DoE 和 HTPD 生成的工藝知識(shí)僅限于實(shí)驗(yàn)研究的參數(shù)和范圍，這造成了嚴(yán)重制約。
基于機(jī)理模型的數(shù)字模擬工藝開發(fā)可以提供對(duì)工藝行為的根本理解：
它可以生成對(duì)影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)和物料屬性的機(jī)理理解。
它提供了對(duì)實(shí)驗(yàn)研究之外的工藝參數(shù)和參數(shù)范圍影響的見解。
它減少了工藝開發(fā)中的實(shí)驗(yàn)次數(shù)，同時(shí)增加了提取的工藝知識(shí)量。
通過(guò)這種方式，數(shù)字模擬工藝開發(fā)可以被視為繼 DoE 和 HTPD 之后的又一次突破性工藝開發(fā)：
首先，機(jī)理模型是基于比 DoE 研究數(shù)據(jù)小得多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集構(gòu)建的，其唯一目標(biāo)是形成對(duì)工藝的整體理解。
其次，機(jī)理模型用于通過(guò)經(jīng)濟(jì)且快速的計(jì)算機(jī)模擬來(lái)研究許多工藝場(chǎng)景。
機(jī)理模型有益于整個(gè)產(chǎn)品價(jià)值鏈
圖6. 整個(gè)生物工藝生命周期中采用下游數(shù)字模擬的應(yīng)用領(lǐng)域
機(jī)理模型在生物制藥產(chǎn)品的整個(gè)生命周期中具有明顯優(yōu)勢(shì)，如圖 6 所示。在產(chǎn)品生命周期的早期階段，根據(jù)一小組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)校準(zhǔn)的簡(jiǎn)單工藝模型可以用來(lái)設(shè)計(jì)第一個(gè)下游工藝。該模型在初期可以減少到達(dá)臨床的時(shí)間。此外，該初始模型已經(jīng)提供了比傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)研究或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì) (DoE) 更深入的工藝?yán)斫?。?dāng)開始生產(chǎn)臨床材料并處理臨床批次間的任何意外行為時(shí)，這種工藝?yán)斫獾淖饔猛癸@。
在產(chǎn)品生命周期的任意階段，都可以將更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入到機(jī)理模型中，以提高其預(yù)測(cè)能力。由此產(chǎn)生的高質(zhì)量模型可用于設(shè)計(jì)和優(yōu)化最終生產(chǎn)工藝, 并形成整體的工藝?yán)斫?。因此，機(jī)理模型為基于事實(shí)的風(fēng)險(xiǎn)排列和過(guò)濾 (RRF) 以及后續(xù)的工藝表征和工藝驗(yàn)證 (PCPV) 研究提供了有價(jià)值的數(shù)據(jù)源。所提供的深厚工藝知識(shí)不僅與質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (QbD) 的申請(qǐng)相關(guān)，而且對(duì)于運(yùn)營(yíng)的穩(wěn)健性和經(jīng)濟(jì)性也至關(guān)重要。
機(jī)理模型（例如層析或過(guò)濾模型）可以預(yù)測(cè)校準(zhǔn)數(shù)據(jù)空間之外的工藝場(chǎng)景，包括改變的工藝條件和設(shè)施。因此，機(jī)理模型可以實(shí)現(xiàn)工藝的無(wú)縫放大或轉(zhuǎn)移到另一個(gè)生產(chǎn)平臺(tái)?？梢暂p松化解生產(chǎn)策略變更帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，例如從梯度洗脫到逐步洗脫或分批到連續(xù)工藝。
通過(guò)機(jī)理工藝模型，工廠操作員可以接受下游工藝單元的數(shù)字孿生培訓(xùn)，并同步進(jìn)行新設(shè)施的建設(shè)或驗(yàn)證。在計(jì)算機(jī)模型上可以模擬和訓(xùn)練很少發(fā)生的生產(chǎn)故障或無(wú)法在真實(shí)設(shè)施中重現(xiàn)的場(chǎng)景。等到常規(guī)運(yùn)行開始后，通過(guò)機(jī)理模型驅(qū)動(dòng)的軟傳感器可直接觀察層析柱。一旦出現(xiàn)偏差或不明確的工藝行為，機(jī)理模型可用作根因調(diào)查工具來(lái)識(shí)別和了解故障的因果關(guān)系并確定預(yù)防措施。
如果在授予許可證后需要變更生產(chǎn)工藝，或者產(chǎn)能擴(kuò)張后需要變更，則機(jī)理模型中收集的知識(shí)是順利完成更改管理的關(guān)鍵。
（來(lái)源：E藥經(jīng)理人）