基于兒童藥物臨床研究的難度，用真實世界數(shù)據(jù)（RWD）產(chǎn)生真實世界證據(jù)（RWE）來補充研究兒童藥臨床開發(fā)和注冊申報，有望縮短藥物研發(fā)周期、降低臨床研究成本。除兒童用藥外，真實世界研究（RWS）還有很多其他的應用場景。正確認識和充分利用好RWD、RWE、RWS，對加速新藥研發(fā)意義重大。
數(shù)據(jù)治理是重要一環(huán)
實際上，無論是在國際還是國內學術舞臺，RWS都屬于新生事物，仍處在探索期。近幾年，在經(jīng)歷短暫迷茫期后，我們對RWS的認知越來越理性，在設計方法學上也摸索出了一些規(guī)律。在我國，不管是RWS的行業(yè)關注度、學術活躍度，還是政策支持的力度，都有了顯著提升。
2021年4月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則》），明確了RWE適用性評價的兩個階段：第一階段是從數(shù)據(jù)的可及性、倫理合規(guī)、代表性、關鍵變量的完整性、樣本量和源數(shù)據(jù)活動狀態(tài)等維度，對源數(shù)據(jù)進行初步評價和選擇，判斷其是否滿足臨床研究方案的基本分析要求；第二階段是評價數(shù)據(jù)的相關性、可靠性，及采用或擬采用數(shù)據(jù)的治理機制，評估經(jīng)治理的數(shù)據(jù)是否適用于產(chǎn)生RWE。經(jīng)過評估、治理且適用的數(shù)據(jù)再用來開展RWS。
值得注意的是，大部分學者認為，數(shù)據(jù)的適用性評價只需開展一次。而在實際研究過程中，適用性評價是不斷重復的過程，始終要基于研究目的和證據(jù)用途進行評估，直至這些數(shù)據(jù)能產(chǎn)生解決問題的RWE。
這在一定程度上反映了數(shù)據(jù)治理環(huán)節(jié)的繁雜。以提取數(shù)據(jù)為例，提取方式是用人工采集還是光學采集？如何保證數(shù)據(jù)的安全性、真實性、完整性及可溯源？哪些數(shù)據(jù)需要脫敏？提取后的數(shù)據(jù)存儲模型如何設計？參與人員如何分工授權？這些問題，都需要制定詳細的標準操作流程（SOP），并對各級角色進行培訓。
對此，《指導原則》也對數(shù)據(jù)質量控制進行了明確。電子病歷是關鍵數(shù)據(jù)源，為保證數(shù)據(jù)準確性和真實性，應有病歷質控標準以滿足分析要求。來源于門診的疾病描述、診斷及其用藥信息，需要有相關證據(jù)鏈佐證。對于錄入過程中的任何修改，需要有負責人的確認和簽名，并提供修改原因，確保留下完整的稽查軌跡。在數(shù)據(jù)提取時，還需評估和確立提取字段，制定相應的核查規(guī)則和數(shù)據(jù)庫架構。在保障數(shù)據(jù)準確性與完整性上，應制定系統(tǒng)質控和人工質控計劃，對關鍵變量進行全面的核查和源文件調閱，并抽樣核查其他變量。
《指導原則》的出臺對RWS提出了更明確的數(shù)據(jù)治理要求。針對不同疾病，RWS應建立不同的數(shù)據(jù)治理模型。從通用模型來看，需要完成從提取、清洗、轉化、傳輸和存儲及質量管理、控制的數(shù)據(jù)治理閉環(huán)過程，以臨床研究場景需求為導向，實現(xiàn)從“采”到“用”的近科研級治理。
RWS應用場景將更加豐富
RWS有幾個常見的分類維度。從研究數(shù)據(jù)獲取的時間節(jié)點來看，可以分為回顧性研究和前瞻性研究；根據(jù)研究設計方法不同，可以分為觀察性研究、干預性研究、比較性研究、外部對照臂研究等；根據(jù)不同的統(tǒng)計學設計，可以分為描述性研究、橫斷面研究、病例對照研究和隊列研究；從藥物類別來看，包括中藥、化藥及生物免疫制品研究，尤其是生物免疫制品，由于新產(chǎn)品較多，成為RWS的熱點類別。
RWS的應用場景較為豐富。在藥物全生命周期，RWS既可以參與上市前臨床研究，又可以參與藥物上市后臨床研究。在藥物研發(fā)階段，RWS產(chǎn)生的RWE可作為隨機對照試驗（RCT）的協(xié)同證據(jù)，也可以成為獨立證據(jù)。例如，在藥物同質化較嚴重的治療領域，合理的對照藥選擇是RCT設計的關鍵，可以通過多臂RWS來確定最合適的對照藥物；在雙盲狀態(tài)下開展的RCT，可以通過RWS作為外部對照或歷史對照，實現(xiàn)提前預知和判斷RCT的研究結論，幫助新藥有機會更快地獲得監(jiān)管機構批準。
此外，對罕見病患者和兒童患者等特殊人群開展RCT時會面臨較多困難與挑戰(zhàn)，常常難以進行或進展緩慢。如何利用RWS等新的研究方法獲得此類特殊人群的臨床療效和安全證據(jù)，是值得監(jiān)管部門、產(chǎn)業(yè)界和學術界深入交流和探討的問題。2020年8月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則（試行）》，在方法學上賦予兒童藥RWS更多的應用空間。
近年來，在新版《中華人民共和國藥品管理法》倡導的藥物全生命周期管理理念下，藥物獲批上市逐漸成為探索藥物臨床價值的起點，藥物上市后各類醫(yī)學證據(jù)的完善、補充和升級，使得RWS有了更多用武之地。例如，通過附條件批準上市的藥品，上市后需要補充更多的研究證據(jù)證明其安全性和有效性，以保障藥品使用安全，并能夠回答監(jiān)管機構的問題。再如，根據(jù)新《藥品注冊管理辦法》相關規(guī)定，藥品批準文號的有效期為5年，有效期屆滿需再生產(chǎn)的藥品，需申請再注冊并提交上市后臨床應用總結數(shù)據(jù)。此時，申請人可以借助RWS提供藥品再注冊時所需的RWD和RWE。RWS還可幫助申請人更高效地完成新藥上市后的安全監(jiān)測，并為再注冊做好資料提交準備。藥品安全監(jiān)測是再注冊的必要條件之一，并不是“可做可不做”，而是“必須做”。
在藥物上市后，RWS可以回答在RCT里未被解決的科學問題，如擴大樣本量后的療效和安全評估、新的用法用量、新的聯(lián)合用藥方案、完善和修訂說明書等。
RWS還被用于監(jiān)管決策、定位產(chǎn)品優(yōu)勢、挖掘新的干預方法、升級循證依據(jù)、實現(xiàn)市場拓展，以及基于用藥特征的患者畫像分析等。隨著監(jiān)管機構、產(chǎn)業(yè)界和學術界對RWS的認知越來越深入，它的應用場景會更加豐富，其在參與和管理藥物生命周期過程中的深度和意義，也將得到更多驗證。當然，RWS應用場景的廣泛化，并不意味著RCT大勢已去。我們應更理性、科學地看待RCT和RWS之間的關系，兩者不能相互取代，而是各有優(yōu)勢、互為補充。選擇RWS還是RCT，主要取決于哪種研究方法能更科學地回答醫(yī)學問題。
醫(yī)療數(shù)據(jù)管理理念更新迭代
RWS是一種研究環(huán)境、研究方法和研究過程。通過RWS把RWD轉換成RWE后，這些來自真實世界的證據(jù)才有可能在各種場景中發(fā)揮主體作用。只有依托數(shù)據(jù)，才能形成證據(jù)。
在“互聯(lián)網(wǎng)+”的時代背景下，醫(yī)療數(shù)據(jù)公司應運而生。早期的醫(yī)療數(shù)據(jù)公司由技術人員主導，偏重于借助技術手段實現(xiàn)數(shù)據(jù)的量級積累，我們稱之為“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療數(shù)據(jù)”階段。隨著行業(yè)發(fā)展及對醫(yī)療大數(shù)據(jù)認知的不斷深入，醫(yī)療大數(shù)據(jù)公司更注重醫(yī)療數(shù)據(jù)的價值和應用，培養(yǎng)了更多既懂醫(yī)療數(shù)據(jù)，又了解技術語言，同時具備臨床研究思維的復合型人才。于是，大數(shù)據(jù)公司過渡到了“醫(yī)療數(shù)據(jù)+互聯(lián)網(wǎng)”階段。與“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療數(shù)據(jù)”階段相比，表面上看僅僅是詞匯順序的調換，但醫(yī)療數(shù)據(jù)管理理念的更新迭代已悄然發(fā)生。RWS是一項結合醫(yī)學、藥學、數(shù)據(jù)、技術、統(tǒng)計等多專業(yè)的復雜工作，在一定程度上將推動醫(yī)療數(shù)據(jù)公司發(fā)展。
隨著對醫(yī)療數(shù)據(jù)價值的不斷挖掘與應用， RWS呈現(xiàn)出河出伏流的發(fā)展勢頭。然而，其發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)也不容忽視。
一是數(shù)據(jù)來源和數(shù)據(jù)質量需進一步規(guī)范。RWD在被記錄、采集、存儲等流程中，缺少規(guī)范和標準嚴格的數(shù)據(jù)源頭，在數(shù)據(jù)治理上需要耗費很高的時間成本與人力成本。此外，一些很重要的研究數(shù)據(jù)需要后補甚至遺漏缺失，也會影響RWS的規(guī)范性和完整性。
二是多源異構數(shù)據(jù)對接問題待解決。RWD是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數(shù)據(jù)，不同來源的數(shù)據(jù)結構和標準差異較大，這需要我們在多源異構數(shù)據(jù)對接及數(shù)據(jù)衍生計算、數(shù)據(jù)重構上探索一條更高效、精準的道路。
三是RWS的科學性、嚴謹性有待進一步提高。RWS是一個需要滿足多重需求的研究方法，要求同時具備科學性、政策性和探索性。在這一過程中，設計更合理的研究方案，更規(guī)范地執(zhí)行研究方案，更嚴謹?shù)亻_展統(tǒng)計分析，保障研究證據(jù)的真實性、科學性、合規(guī)性、合理性及可解釋性等，都需進一步加強。
未來，RWS應用場景將更加豐富，對RWS的認知也將更全面。以往我們認為RWS不能參與以藥品注冊為目的的臨床研究，但隨著監(jiān)管政策的開放和完善，RWS在注冊臨床研究中也能發(fā)揮積極作用；以往，我們認為RWS不應該被干預，收集到什么數(shù)據(jù)就分析什么數(shù)據(jù)，但隨著國際研究者的經(jīng)驗分享及國內研究者的不斷探索，我們發(fā)現(xiàn)，只要不偏離真實的診療環(huán)境，RWS可以進行必要的干預。隨著各類指導原則的落地及歐美等國家和地區(qū)RWS的經(jīng)驗輸出，加上方法學和大數(shù)據(jù)技術的日趨完善，未來RWS必將發(fā)揮出更大的價值。
（來源：中國醫(yī)藥報）