生物藥是指利用基因工程、抗體工程或細胞工程等技術(shù)生產(chǎn)的源自生物體內(nèi)的物質(zhì)，可用于疾病的診斷、治療或預(yù)防。因生物藥具有良好的療效前景，目前已成為全球制藥行業(yè)的熱點。近年來，生物藥在臨床上被越來越多的用于腫瘤、代謝、免疫等領(lǐng)域的疾病診療，為患者帶來新的治療選擇甚至是治愈的希望。
由于生物藥普遍較為高昂的價格，其經(jīng)濟性和可及性一直受到社會與政府的關(guān)注。生物類似藥（Biosimiliar）是指在質(zhì)量、安全和療效等方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。生物類似藥的上市和推廣能夠有效引入競爭，降低藥品價格，提升患者用藥的可及性。我國的生物類似藥產(chǎn)業(yè)起步較晚，但進展迅速。2015年2月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，為我國生物類似藥的發(fā)展制定了明確規(guī)則。2019年2月，NMPA批準了首個國產(chǎn)生物類似藥。至2022年1月，已有15個生物類似藥產(chǎn)品在中國獲批，其中阿達木單抗、貝伐珠單抗類似藥的獲批品種數(shù)已超過3個。目前，中國是擁有生物類似藥研究項目數(shù)量最多的國家，其市場規(guī)模有望呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。
隨著我國生物類似藥的不斷獲批上市，藥品帶量集采工作也必將擴展到生物藥領(lǐng)域。本文將對生物藥集采的特點、難點和政策進展進行分析，力圖為我國生物藥帶量集采的政策設(shè)計和實施提供參考建議。
一、生物藥的特點
生物藥是采用生物技術(shù)制備的治療性生物制品，由體外細胞合成的、結(jié)構(gòu)復(fù)雜且對理化因素敏感的、非均一結(jié)構(gòu)的生物大分子混合物。與化學(xué)藥相比，生物藥有如下特點：
其一，分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜。與小分子的化學(xué)藥相比，生物藥的分子大小是其百倍至千倍，例如生物抗體藥的分子量可以高達15萬道爾頓（Da），而化學(xué)藥分子量通常不到1000道爾頓（Da）。更重要的是，生物藥的分子結(jié)構(gòu)往往遠比化學(xué)藥復(fù)雜，例如蛋白類生物藥有一級結(jié)構(gòu)(氨基酸序列)、二級結(jié)構(gòu)(如α螺旋、β折疊等)和更復(fù)雜的三級結(jié)構(gòu)，某些生物藥的蛋白分子間三級結(jié)構(gòu)互相耦合還會形成更高級的結(jié)構(gòu)。這些都不是結(jié)構(gòu)相對簡單的化學(xué)藥物可以比擬的。
其二，免疫原性問題。免疫原性是生物藥品值得重視的安全性問題，是指機體受藥物刺激而形成特異性抗體或致敏淋巴細胞的過程。免疫原性可能會引起人體使用生物藥時的輸液反應(yīng)和過敏反應(yīng)，降低藥物有效性和安全性，還可能與體內(nèi)的內(nèi)源性蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)，造成該種蛋白的缺陷綜合征。生物藥的免疫原性受到多種因素影響，產(chǎn)品相關(guān)因素、給藥相關(guān)因素、患者相關(guān)因素等都可能引致免疫原性，難以防范，而化學(xué)藥通常無此問題。
其三，生產(chǎn)工藝和流通存儲的復(fù)雜性。由于生物藥是通過活細胞或生物體制備生成的，其生產(chǎn)過程復(fù)雜，影響變量眾多。培養(yǎng)環(huán)境參數(shù)如濕度、溫度等的變化、生產(chǎn)菌種及細胞系的穩(wěn)定性差異、分離和純化條件、儲存和包裝環(huán)節(jié)的差別，都可能會對最終生物藥產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生顯著的影響，而化學(xué)藥的生產(chǎn)工藝、流通存儲過程則相對簡單。
由于上述特點，生物類似藥和化學(xué)仿制藥雖然都屬于仿制性產(chǎn)品的范疇，但它們之間存在著顯著的不同?；瘜W(xué)仿制藥與原研藥或其他仿制藥之間的一致性較強，在保證質(zhì)量的前提下可以有良好的互相替代性；而原研生物藥和生物類似藥之間往往有較大的變異性，不同廠商的產(chǎn)品之間變異性較大，其互相替代性往往存在較大爭議，這給生物藥品的集采帶來挑戰(zhàn)。
二、生物藥集采的難點
近年來，我國在保證藥品質(zhì)量可靠性的前提下，對臨床用量大、采購金額高、競爭充分的化學(xué)藥品組織了多輪帶量集采，取得了顯著成效。但對于分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物藥，要開展帶量集采工作，則可能會面臨一些難點問題。
首先，生物藥（包括生物類似藥）之間的臨床替代性并不明確。近年來我國藥品集采順利實施的關(guān)鍵是同組競價藥品互相之間具有可替代性?；瘜W(xué)藥通過一致性評價，將活性成分、劑型和治療作用一致的藥品（包括原研藥和仿制藥）放在同組競價，中標者可替代未中標者在臨床上進行使用。而生物藥分子量大、結(jié)構(gòu)多變、生產(chǎn)工藝繁復(fù)，原研藥和各種生物類似藥之間在療效、安全、免疫原性等方面可能存在差異，互相替代使用可能會導(dǎo)致風(fēng)險。事實上世界各國在制定生物藥互換使用政策時均十分謹慎。目前我國生物藥（尤其是近些年上市的國產(chǎn)生物類似藥）的臨床使用經(jīng)驗和安全性數(shù)據(jù)仍相當有限，衛(wèi)生部門也尚未出臺生物藥品的臨床替代指南，因此過于激進地推進生物藥品間臨床替代，可能會導(dǎo)致潛在的醫(yī)療風(fēng)險和糾紛。
其次，生物藥品的適應(yīng)癥難以自動外推。對于化學(xué)藥，通常只要證明仿制藥和參照制劑之間的一致性，便可自動獲得相同的適應(yīng)癥。但對于生物藥，生物類似藥并不能自動外推。目前我國相關(guān)法律規(guī)定，生物類似藥的每個適應(yīng)癥都需單獨提交申請和相關(guān)證據(jù)，批準后方能獲得該適應(yīng)癥。2021年2月，我國藥監(jiān)部門發(fā)布了《生物類似藥相似性評價和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》，明確提出“生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應(yīng)癥”“適應(yīng)癥外推應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點和目標適應(yīng)癥特點個案化考慮”，即明確規(guī)定了每個適應(yīng)癥都需單獨提交申請和相關(guān)證據(jù)。在這種情況下，生物藥的集采必須關(guān)注不同產(chǎn)品的適應(yīng)癥差異，以防止中標產(chǎn)品出現(xiàn)超適應(yīng)癥用藥問題。
最后，生物藥的產(chǎn)能往往比較受限，短期內(nèi)改變供應(yīng)量的難度較大。為保證中標藥品的供應(yīng)穩(wěn)定性，產(chǎn)能保障一直是藥品帶量集采中最重要的議題之一。通常在每次帶量集采中，管理部門都會要求投標企業(yè)提交產(chǎn)能儲備及原料藥采購鏈的介紹，以評估企業(yè)中標后能否保障穩(wěn)定供貨的能力。而生物藥的制備設(shè)施投入大，建設(shè)周期長且技術(shù)復(fù)雜，新建的生產(chǎn)線要達到穩(wěn)定生產(chǎn)往往需要一定的測試調(diào)整期，并且生物藥企業(yè)產(chǎn)能發(fā)生較大變化時也需要進行嚴格的報批手續(xù)?；谝酝?jīng)驗，化學(xué)藥帶量集采開標后，企業(yè)需要花費數(shù)月時間進行準備，而生物藥的生產(chǎn)工藝更為復(fù)雜，對生產(chǎn)線的要求更高，擴產(chǎn)和量產(chǎn)可能需要數(shù)年時間。這些因素將導(dǎo)致生物藥廠商在集采中標后，調(diào)整和準備產(chǎn)能的時間較長，客觀上加大了保障供應(yīng)的難度。
三、我國生物藥集采的進展
由于生物藥開展帶量集采的難度較大，因此醫(yī)保部門在初期開展的多輪藥品集采中并未涉及生物藥品。但在“應(yīng)采盡采”的政策原則指引下，生物藥帶量集采的政策考量一直在推進，管理部門也多次釋放信號要探索開展相關(guān)工作。2020年10月，國家醫(yī)保局對十三屆全國人大三次會議第6450號建議的答復(fù)（醫(yī)保函〔2020〕83號）中提到：“我局正在研究生物制品集中采購相關(guān)政策，生物類似藥并非集中帶量采購的禁區(qū)。”2021年8月，國家醫(yī)保局對政協(xié)十三屆全國委員會第四次會議第3013號提案答復(fù)的函（醫(yī)保函〔2021〕105號）中提到：“下一步，我們將結(jié)合生物制劑的相似性、穩(wěn)定性和可替代性等方面的特點，考慮臨床用藥需求，充分征求臨床和藥學(xué)專家以及相關(guān)企業(yè)意見，摸清企業(yè)產(chǎn)能，形成適合生物制劑特點的規(guī)則。”
2021年11月，針對胰島素開展的第六批國家組織藥品集采正式開標，這是我國首次將帶量集采拓展到生物藥領(lǐng)域。之所以選擇胰島素，是因其生產(chǎn)工藝相對成熟，質(zhì)量風(fēng)險相對較小，臨床適應(yīng)癥比較集中，且生產(chǎn)廠商較多而競爭充分。本次集采涵蓋臨床常用的二代人胰島素和三代胰島素產(chǎn)品，產(chǎn)生的擬中選胰島素產(chǎn)品平均降價48%，預(yù)計每年可節(jié)約費用90億元。
為規(guī)避上文所述生物藥帶量集采的困難因素，降低政策風(fēng)險和落地成本，本次胰島素帶量集采的規(guī)則設(shè)計相比之前化學(xué)藥集采規(guī)則有了明顯的變化。其中最引人注目的變革，就是引入了“通用名+廠牌”的報量和分量機制。在以往的化學(xué)藥品帶量采購中通常都采取按通用名報量的方式，即：不區(qū)分廠商品牌，醫(yī)療機構(gòu)按照通用名申報預(yù)期用量，最終基于競價結(jié)果來分配同一通用名產(chǎn)品的中標數(shù)量。而作為生物藥品的胰島素，由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜差異性強，帶量集采后大面積臨床換藥的難度較大，醫(yī)生和患者的接受度也難以保證。因此，在當前生物藥一致性評價機制尚未成熟的情況下，需要更多尊重臨床用藥習(xí)慣和患者的品牌認同感。故本次胰島素帶量集采中使用“通用名+廠牌”報量和分量機制，醫(yī)療機構(gòu)基于既有用藥習(xí)慣對胰島素廠牌進行報量，競價后的中標量分配也是在醫(yī)院廠牌報量的基礎(chǔ)上進行，從而很大程度上延續(xù)了醫(yī)療機構(gòu)用藥現(xiàn)狀和既有市場格局，實現(xiàn)競爭降價的同時也大幅減少了胰島素品牌轉(zhuǎn)換可能導(dǎo)致的用藥風(fēng)險，是較為穩(wěn)妥的政策嘗試。
總之，本次胰島素專項集采試點打破了生物藥集采禁區(qū)，探索了基于廠牌報量、尊重既有用藥習(xí)慣、降低落地成本的政策設(shè)計，為未來其他生物藥品的帶量集采提供了重要的參考。
四、總結(jié)與討論
自2018年開展“4+7”帶量集采開始，我國的藥品帶量集采已經(jīng)拓展到化學(xué)藥、生物藥、高值耗材、檢測試劑等各個領(lǐng)域，其覆蓋范圍和規(guī)則設(shè)計在不斷向縱深發(fā)展。
從帶量集采的規(guī)則設(shè)計來看，化學(xué)藥集采使用的是有明確分組標準的競價模式，即以“藥品一致性評價”作為標準，將通過一致性評價的同通用名藥品（包括原研藥和仿制藥）置于同組競價，以報價高低來選擇中標產(chǎn)品，從而產(chǎn)生強烈的價格競爭效果。而生物藥尚未建立適宜的一致性評價方法，因此穩(wěn)妥的做法是先對市場上競爭較充分、同質(zhì)化水平較高的品種開展集采。在胰島素專項集采中，參與者都是經(jīng)過市場和臨床驗證的成熟產(chǎn)品，在基于既有用藥習(xí)慣的廠牌報量和分量機制下，中標企業(yè)得到其報量的全部或部分市場份額，未中選產(chǎn)品的報量則由醫(yī)療機構(gòu)自主選擇配給中選產(chǎn)品。相比而言，這種集采模式是對現(xiàn)有格局的引導(dǎo)和規(guī)范，安全性較強，更適用于復(fù)雜的生物藥品集采工作。
因此，藥品帶量集采的政策設(shè)計，應(yīng)該基于采購藥品的特點進行合理的制訂?；诒疚牡姆治?，為促進我國生物藥帶量集采的順利推進，本文對生物藥集采的政策設(shè)計有如下建議。其一，由于我國大多數(shù)生物類似藥上市時間較短，臨床上相互替代的可行性尚不明確，因此當前需要謹慎開展生物藥帶量集采工作。而當我國生物藥在臨床應(yīng)用中積累了足夠的使用經(jīng)驗和數(shù)據(jù)后，可以對采購數(shù)量較大、臨床使用較成熟、多家企業(yè)生產(chǎn)供應(yīng)、產(chǎn)能充足的生物藥品種，在尊重用藥習(xí)慣的前提下開展帶量集采。其二，管理部門可嘗試建立生物類似藥一致性評價和互換性的技術(shù)指南，如果能夠保證不同品牌同類生物藥的臨床替代性，則生物藥集采工作將有望獲得更有效地開展。最后，由于生物藥存在產(chǎn)能調(diào)整較難的問題，一方面管理部門應(yīng)對申報企業(yè)的資質(zhì)進行明確規(guī)定，對廠商供應(yīng)能力進行全面的考量，而中標廠商需要和管理部門簽訂嚴格的供應(yīng)合同，以確保中標后的持續(xù)供應(yīng)；另一方面，可采用多家中選方式，以提高總體供應(yīng)能力，并對中標產(chǎn)品的訂單響應(yīng)能力和配送時間等指標進行嚴格監(jiān)控。
總之，生物藥是醫(yī)藥領(lǐng)域重要的發(fā)展方向。我國需要基于生物藥的特點，關(guān)注臨床替代風(fēng)險性以及生產(chǎn)供應(yīng)穩(wěn)定性等方面的問題，設(shè)計科學(xué)的政策，合理開展生物藥帶量集采工作，以保障患者用藥安全并促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展。
（來源：中國醫(yī)療保險）