準(zhǔn)確把握全球未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)布局方向
了解把握全球生物醫(yī)藥研發(fā)熱點技術(shù)對于我國科學(xué)布局生物醫(yī)藥關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)方向、制定更有針對性的創(chuàng)新扶持政策具有重要現(xiàn)實意義?？紤]到對已有專利等科研和產(chǎn)業(yè)化成果進(jìn)行分析的傳統(tǒng)研究范式無法突破“專利墻”制約，為了更好地分析研判全球主要國家正在開展且尚未形成“專利墻”的生物醫(yī)藥技術(shù)科研布局方向，我們創(chuàng)造性地從處于創(chuàng)新早期的全球科研項目立項入手，對目前全球主要國家的主要科研資助機(jī)構(gòu)近5年（2018年1月1日至2022年8月31日）所支持的27911個生物醫(yī)藥技術(shù)研究項目進(jìn)行大數(shù)據(jù)挖掘和分析，綜合運(yùn)用無監(jiān)督短語抽取、文本核心內(nèi)容篩選、短語挖掘和擴(kuò)充等AI技術(shù)并結(jié)合領(lǐng)域?qū)＜因炞C，梳理出當(dāng)前全球主要國家生物醫(yī)藥技術(shù)前沿重點布局的30個熱點技術(shù)方向（見表1和圖1）。這30個熱點技術(shù)既涵蓋基因編輯（Gene editing）、藥物遞送（Drug delivery）、誘導(dǎo)型人工多能干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cell）等主流熱點，也包含空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Spatial transcriptomics）、異種移植（Xenotransplantation）、相分離（Phase separation）等潛在研究熱點，代表了發(fā)達(dá)國家未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的布局。
表1 全球生物醫(yī)藥技術(shù)研究關(guān)鍵技術(shù)點
上述30個熱點技術(shù)領(lǐng)域覆蓋11658個在研科研項目，占全部樣本的41.8%，共計得到99.59億美元的科研經(jīng)費(fèi)資助。其中，關(guān)于基因編輯工具CRISPR-Cas技術(shù)的研究項目最多，達(dá)1478項；關(guān)于蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的項目資助金額最多，達(dá)12.66億美元，占全部資助金額的12.7%。顯然，這些關(guān)鍵技術(shù)點或是當(dāng)前生物醫(yī)藥的重點研究方向，或是涉及未來生物醫(yī)藥的關(guān)鍵共性技術(shù)，或是未來生物醫(yī)藥創(chuàng)新技術(shù)相關(guān)的基礎(chǔ)原理研究。可以預(yù)見，這30個得到主要發(fā)達(dá)國家生物醫(yī)學(xué)科研機(jī)構(gòu)重點支持布局的技術(shù)領(lǐng)域?qū)⒃谖磥?年左右產(chǎn)生重大技術(shù)突破并在未來8—10年具備產(chǎn)業(yè)化條件，從而創(chuàng)造出全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的新機(jī)遇。
不同技術(shù)研究熱度不同。每類技術(shù)的項目數(shù)量與總資助金額高度正相關(guān)（見圖2），每類技術(shù)的研究項目數(shù)量和累計總資助金額基本可以反映該技術(shù)當(dāng)前研究熱度（見圖3）。其中，CRISPR-Cas和蛋白質(zhì)組學(xué)無論是資助項目數(shù)量還是總資助金額，都遠(yuǎn)超其它技術(shù)點，在癌癥、艾滋病等研究領(lǐng)域有著極為基礎(chǔ)性的應(yīng)用。例如，天普大學(xué)2021年承接的，名為“CRISPR for Cure”的NIH資助研究項目（項目號：UM1AI164568），致力于開發(fā)基于CRISPR的HIV治愈方法。斯克利普斯研究所（Scripps Research）連續(xù)5年（2018—2022年）承接名為“Chemical Proteomic Platforms for Radically Expanding Cancer Druggability”的NIH資助研究項目（項目號：R35CA231991），致力于持續(xù)建設(shè)可用于研究癌癥成藥性的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)平臺。
圖1 關(guān)鍵技術(shù)點詞云圖（技術(shù)點單詞大小與資助總金額成正比）
圖2 關(guān)鍵技術(shù)點資助項目數(shù)量與總金額線性關(guān)系圖
不同技術(shù)資助強(qiáng)度不同。在全部30項關(guān)鍵技術(shù)中，疫苗設(shè)計（233.75萬美元）、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（139.31萬美元）、mRNA疫苗（123.04萬美元）、代謝組學(xué)（119.94萬美元）、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（115.67萬美元）的項目平均資助金額較高；CRISPR-Cas（56.54萬美元）、靶向蛋白質(zhì)降解（49.10萬美元）、免疫檢查點抑制劑（48.31萬美元）技術(shù)的項目平均資助金額相對偏低。其中，疫苗設(shè)計研究項目的平均資助金額達(dá)233.75萬美元，是所有技術(shù)點中平均資助金額最高的，既表明新冠疫情背景下疫苗研究的重要性，也說明疫苗研究耗資較大，需要較強(qiáng)的資金投入力度。而技術(shù)點之間投入強(qiáng)度的差異性表明，不同技術(shù)點對于資金投入的需求存在客觀差異，需要根據(jù)技術(shù)點本身的科研特性確定資助強(qiáng)度。
圖3 關(guān)鍵技術(shù)點研究熱度圖（圖形大小與資助總金額正相關(guān)）
資助和承接主體呈現(xiàn)多樣化。為了進(jìn)一步了解挖掘出來的30項關(guān)鍵技術(shù)的主要資助機(jī)構(gòu)和對應(yīng)的被資助研究單位分布情況，有利于研究人員進(jìn)一步追蹤相關(guān)進(jìn)展，課題組對重點資助機(jī)構(gòu)和被資助機(jī)構(gòu)排名前3的單位進(jìn)行了分析（詳見附件）。從資助方來看，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）在大部分領(lǐng)域都是最大的資助方，各出資機(jī)構(gòu)在基因編輯和藥物遞送等主流關(guān)鍵技術(shù)點上都有涉及，但在具體的關(guān)鍵技術(shù)點布局上存在差異。例如，日本科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu)（JST）在CRISPR-Cas、免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitor）、類器官（Organoid）、異種移植（Xenotransplantation）、藥物遞送（Drug delivery）技術(shù)點上的資助項目領(lǐng)先于其它研究出資機(jī)構(gòu)，德國科學(xué)基金會（DFG）則在表觀遺傳療法（Epigenetic therapy）、全轉(zhuǎn)錄組測序（Whole transcriptome）、單細(xì)胞測序（Single-cell sequencing）、高通量測序（High-throughput sequencing）、代謝組學(xué)（Metabolomics）等技術(shù)點上的投入領(lǐng)先[1]。從被資助方來看，高校是主要的項目承接方，斯坦福大學(xué)、哈佛大學(xué)、耶魯大學(xué)、杜克大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)、劍橋大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)等傳統(tǒng)名校綜合研究能力較強(qiáng)，在諸多技術(shù)點上都有較強(qiáng)的技術(shù)儲備。西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）、貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）、麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）、波士頓兒童醫(yī)院（Boston Children’s Hospital）、斯克利普斯研究所、索爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）等獨立醫(yī)學(xué)院、醫(yī)院和非盈利研究機(jī)構(gòu)在個別技術(shù)點上承接研究項目較多，布局較為深入。
科學(xué)謀劃我國未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重點方向
在上文中，我們梳理挖掘出了全球主要國家重點資助的30個關(guān)鍵生物醫(yī)藥技術(shù)?？梢灶A(yù)判，這些重點投入的在研的關(guān)鍵技術(shù)中將會產(chǎn)生重大技術(shù)突破，從而創(chuàng)造未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的眾多發(fā)展機(jī)遇。當(dāng)前，我國正在迎來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的黃金發(fā)展期，生物醫(yī)藥創(chuàng)新能力已從全球第三梯隊進(jìn)入到第二梯隊。在這一階段，我們不但要密切跟蹤全球生物醫(yī)藥關(guān)鍵技術(shù)走勢，更要基于我國科研基礎(chǔ)特點和潛在需求規(guī)模，有所側(cè)重地重點支持若干生物醫(yī)藥關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化，以便在“健康中國”建設(shè)進(jìn)程中進(jìn)一步提升我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際競爭力，進(jìn)一步增進(jìn)我國人民健康水平和福祉。
綜上，我們基于上一節(jié)梳理挖掘的全球主要國家重點資助的生物醫(yī)藥關(guān)鍵技術(shù)，從未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)屬性和產(chǎn)業(yè)屬性兩個維度出發(fā)，構(gòu)建技術(shù)性（包括對我國人民普遍生命健康安全的重要程度、在我國的研發(fā)基礎(chǔ)、我國通過自主研發(fā)或聯(lián)合開發(fā)實現(xiàn)該技術(shù)突破的難度）和產(chǎn)業(yè)化（包括對拉動經(jīng)濟(jì)增長的重要程度、預(yù)期實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化或投入商業(yè)應(yīng)用所需的時間、產(chǎn)業(yè)化綜合成本）的二維指標(biāo)體系（見表2）。
基于這一指標(biāo)體系，我們運(yùn)用德爾菲專家咨詢法面向來自西湖大學(xué)、北京大學(xué)、中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會、國家信息中心、部分跨國生物醫(yī)藥企業(yè)和國內(nèi)生物醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)企業(yè)等單位的專家開展問卷調(diào)查，從而識別在我國具有較高技術(shù)突破可能性和較大產(chǎn)業(yè)化經(jīng)濟(jì)價值的關(guān)鍵技術(shù)，為制定更有針對性的未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)扶持政策提供科學(xué)客觀的依據(jù)。
此次生物醫(yī)藥未來重點方向和領(lǐng)域評價通過問卷星編輯問卷并在線上進(jìn)行發(fā)放，累計發(fā)放問卷50份，實際返回有效問卷44份，問卷回收率88%。在專家機(jī)構(gòu)方面，高校生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜艺?9.1%，科研院所生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜艺?3.6%，企業(yè)生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜艺?0.5%，政府部門生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜艺?.3%，其他生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜艺?.6%。
表2未來生物醫(yī)藥關(guān)鍵領(lǐng)域技術(shù)評價指標(biāo)體系
通過對問卷進(jìn)行賦值分析，我們對技術(shù)池中30個關(guān)鍵技術(shù)從技術(shù)性得分（該技術(shù)的社會價值以及在我國實現(xiàn)突破的難易程度）和產(chǎn)業(yè)化得分（該技術(shù)的經(jīng)濟(jì)價值和在我國實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的難易程度）兩個維度進(jìn)行刻畫賦值，給出最終的生物醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)鍵技術(shù)的在我國實現(xiàn)突破可能性大小和產(chǎn)業(yè)化難度高低的總和排序結(jié)果。其中，技術(shù)性得分越高代表其社會價值越高且在我國實現(xiàn)突破的難度越??；產(chǎn)業(yè)化得分越高代表其經(jīng)濟(jì)價值越高且實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的綜合成本較低。
表3 未來生物醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)鍵技術(shù)的技術(shù)性和產(chǎn)業(yè)化得分排名
圖4 30項關(guān)鍵技術(shù)綜合得分圖
從圖4可知，在技術(shù)性方面，高通量測序、重組抗體、抗體藥物偶聯(lián)物、誘導(dǎo)型人工多能干細(xì)胞、人工智能+生物醫(yī)藥、蛋白質(zhì)組學(xué)、小分子抑制劑、3D打印、CRISPR-Cas、免疫檢查點抑制劑、嵌合抗原受體、基因編輯、mRNA疫苗等技術(shù)性綜合得分排名相對靠前，反映了這些關(guān)鍵技術(shù)社會價值較高且在我國實現(xiàn)突破的難度較小。在產(chǎn)業(yè)化方面，人工智能+生物醫(yī)藥、免疫檢查點抑制劑、小分子抑制劑、藥物遞送、3D打印、重組抗體、抗體藥物偶聯(lián)物、mRNA疫苗、CRISPR-Cas、嵌合抗原受體、高通量測序、靶向蛋白質(zhì)降解、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)產(chǎn)業(yè)化綜合得分排名相對靠前，反映了這些技術(shù)經(jīng)濟(jì)價值較高且實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的綜合成本較低。
在圖4上可以發(fā)現(xiàn)，未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵技術(shù)的技術(shù)性綜合得分排名和產(chǎn)業(yè)化綜合得分排名具有一定的正相關(guān)性，即技術(shù)性綜合得分排名靠前的關(guān)鍵技術(shù)，其產(chǎn)業(yè)化綜合得分排名也相對靠前。基于這一特征，我們可以大致將圖5劃分為兩個部分，即總體處于右上角的技術(shù)，包括人工智能+生物醫(yī)藥、重組抗體、高通量測序、抗體藥物偶聯(lián)物、小分子抑制劑、3D打印、CRISPR-Cas、免疫檢查點抑制劑、藥物遞送、蛋白質(zhì)組學(xué)、mRNA疫苗、嵌合抗原受體等。這些關(guān)鍵技術(shù)的經(jīng)濟(jì)價值和社會價值均較高，產(chǎn)業(yè)化綜合成本較低，預(yù)期實現(xiàn)時間也較短，同時這些技術(shù)具備良好的研發(fā)基礎(chǔ)，實現(xiàn)突破的難度不大?？梢哉J(rèn)為這些技術(shù)是我國未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中具有較好發(fā)展前景的領(lǐng)域，需要從產(chǎn)業(yè)發(fā)展方面予以特別關(guān)注和有力支持。
除上述關(guān)鍵技術(shù)以外的其他技術(shù)，如表觀遺傳療法、相分離、細(xì)胞重編程、基因替代療法、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、異種移植、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法、蛋白質(zhì)設(shè)計、代謝組學(xué)等總體處于圖4-4的左下區(qū)域。這些技術(shù)盡管得到全球主要國家的高度關(guān)注和大力支持，但受其在我國經(jīng)濟(jì)價值和社會價值總體相對較低、預(yù)期實現(xiàn)時間較長、技術(shù)研發(fā)基礎(chǔ)薄弱、自主創(chuàng)新實現(xiàn)突破難度較大等因素影響，可以認(rèn)為這些技術(shù)是我國未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中發(fā)展動能尚不足的領(lǐng)域。但必須看到，盡管這些技術(shù)仍然是全球主要國家高度關(guān)注并大力支持的領(lǐng)域，國內(nèi)生物醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)需要持續(xù)關(guān)注、密切跟蹤這些關(guān)鍵技術(shù)發(fā)展情況，避免出現(xiàn)錯失“賽道”的不利局面（見表4）。為此，需要在科研層面進(jìn)一步加大對這些關(guān)鍵技術(shù)投入和支持。
表4未來生物醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)鍵技術(shù)政策支持方式模式
（來源：醫(yī)前沿）