GMP細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見(jiàn)稿）列出的6項(xiàng)細(xì)胞產(chǎn)品的特殊性：供者材料的安全性、生產(chǎn)工藝的特殊性、生產(chǎn)批量小、溫度敏感、易受污染或交叉污染、易產(chǎn)生混淆和差錯(cuò)，基本都對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)（以下簡(jiǎn)稱企業(yè)）在廠房設(shè)計(jì)及生產(chǎn)管理策略方面提出了較高的要求。
細(xì)胞治療行業(yè)的另一大特性是靶點(diǎn)更新快，技術(shù)更新快。靶點(diǎn)更新快代表著品種多，技術(shù)更新快，代表生產(chǎn)工藝更新?lián)Q代快。如亙喜生物的FasTCART平臺(tái)和TruUCART平臺(tái)，可能針對(duì)同一把靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)不同產(chǎn)品。又比如，針對(duì)BCMA和CD19 各自單靶點(diǎn)和雙靶點(diǎn)的產(chǎn)品。企業(yè)不可能也沒(méi)有必要針對(duì)不同靶點(diǎn)，不同工藝專門建生產(chǎn)車間，這就注定產(chǎn)品在制備過(guò)程中存在多產(chǎn)品共線的可能性。
結(jié)合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄》、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，細(xì)胞治療產(chǎn)品在多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的情況下，企業(yè)應(yīng)當(dāng)考慮的因素以及應(yīng)該采取的管理措施如下。
細(xì)胞治療產(chǎn)品共線情況描述
現(xiàn)目前國(guó)內(nèi)的細(xì)胞治療企業(yè)，隨著近幾年CDMO企業(yè)的興起，MAH制度的提出進(jìn)一步支持，部分企業(yè)僅建立細(xì)胞制劑生產(chǎn)線，質(zhì)粒和病毒均為外購(gòu)。還有部分企業(yè)則分別針對(duì)質(zhì)粒、病毒和細(xì)胞制劑建立生產(chǎn)線。無(wú)論是企業(yè)自身，還是CXO系列公司，產(chǎn)品制備車間主要存在以下情況：
CXO系列公司在生產(chǎn)線的配備上相對(duì)完備，針對(duì)質(zhì)粒和病毒分別有一條或多條生產(chǎn)線，部分企業(yè)同時(shí)配備一條非一次性和多條一次性生產(chǎn)線。盡管如此，也避免不了多產(chǎn)品共線的情況。
比如質(zhì)粒，目前絕大多數(shù)慢病毒包裝采用4質(zhì)粒系統(tǒng)，1個(gè)目的質(zhì)粒和3個(gè)包裝質(zhì)粒，增加一個(gè)靶點(diǎn)需增加一個(gè)質(zhì)粒。病毒也是如此，增加一個(gè)靶點(diǎn)就增加一個(gè)病毒（品種）。如果在工藝上不存在大的差別，比如均為貼壁工藝或懸浮工藝包裝的慢病毒，大概率會(huì)共線生產(chǎn)。細(xì)胞制劑也是如此，如果不同靶點(diǎn)之間的工藝差別不大，勢(shì)必存在共線生產(chǎn)的情況。
細(xì)胞治療產(chǎn)品-多產(chǎn)品共線需考慮的因素
藥品生產(chǎn)中產(chǎn)生污染和交叉污染的途徑主要包括殘留、機(jī)械轉(zhuǎn)移、空氣傳播、混淆。
殘留是交叉污染的主要途徑， 殘留物包括清潔后的設(shè)備內(nèi)表面殘留的物料、產(chǎn)品、 降解產(chǎn)物、清潔劑等。殘留主要針對(duì)非一次性使用系統(tǒng)，殘留物需要依靠清潔進(jìn)行去除，在設(shè)備設(shè)計(jì)、使用、清潔、維護(hù)等方面均需要相應(yīng)的控制措施。殘留在細(xì)胞治療產(chǎn)品上則更多考慮質(zhì)粒的生產(chǎn)、部分病毒載體的生產(chǎn)。
機(jī)械轉(zhuǎn)移包括物料從受污染的非產(chǎn)品接觸表面轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品中的所有可能的途徑，需要在人、機(jī)、料、法、環(huán)各個(gè)方面加強(qiáng)管理，設(shè)計(jì)合理的人流、物流流向，嚴(yán)格的物料管理要求等，尤其在品種轉(zhuǎn)換方面，對(duì)更換品種的順序進(jìn)行充分評(píng)估并明確規(guī)定。
空氣傳播是指產(chǎn)品或物料產(chǎn)生穩(wěn)定的氣溶膠移動(dòng)至其它產(chǎn)品區(qū)域，并在該區(qū)域大量沉積在另一個(gè)暴露的產(chǎn)品上，導(dǎo)致產(chǎn)品的交叉污染。非封閉性設(shè)備容易產(chǎn)生這一類污染，需注重設(shè)備設(shè)施、廠房設(shè)計(jì)、空調(diào)系統(tǒng)方面的管理。針對(duì)一次性系統(tǒng)而言，機(jī)械轉(zhuǎn)移和空氣傳播是產(chǎn)生污染和交叉污染的主要途徑。
細(xì)胞治療產(chǎn)品的共線生產(chǎn)不可避免，但確需共線時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行全面考慮。具體考慮因素如下：
01 多產(chǎn)品共線應(yīng)有相應(yīng)的評(píng)估報(bào)告
持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)要求，綜合考慮藥品的特性、生產(chǎn)過(guò)程、預(yù)定用途、廠房設(shè)施與設(shè)備等因素，評(píng)估多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性，并形成共線生產(chǎn)可行性報(bào)告。
02 擬共線品種的特性
品種特性主要包含產(chǎn)品類別、毒性、活性、致敏性、溶解性、活性微生物、性狀、物質(zhì)狀態(tài)等。一般情況下，不同質(zhì)粒共線、不同病毒載體共線以及不同靶點(diǎn)細(xì)胞制劑共線，在溶解性、性狀、物質(zhì)狀態(tài)等理化性質(zhì)方面基本無(wú)差異，而在毒性、活性、致敏性等方面，細(xì)胞制劑可能存在輕微差別。
03 生產(chǎn)工藝的特性
質(zhì)粒、病毒載體和細(xì)胞制劑均可視作非最終滅菌制劑，一般可進(jìn)行共線生產(chǎn)的品種，在生產(chǎn)工藝上的差別也較小。比如細(xì)胞制劑一次性純手動(dòng)生產(chǎn)工藝和自動(dòng)化全封閉工藝則相對(duì)較難實(shí)現(xiàn)共線生產(chǎn)。一方面，生產(chǎn)設(shè)備大，手動(dòng)生產(chǎn)主要生產(chǎn)設(shè)備為生物安全柜、二氧化碳培養(yǎng)箱、離心機(jī)等，自動(dòng)化封閉生產(chǎn)工藝主要生產(chǎn)設(shè)備為Sepax C-Pro、Xuri（WAVE）等。此外，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求也有所不同，純手動(dòng)生產(chǎn)需在B+A環(huán)境下，半封閉設(shè)備在C級(jí)環(huán)境下，全封閉設(shè)備則可在D級(jí)環(huán)境即可。
04 預(yù)定用途
質(zhì)粒和病毒在給藥途徑、臨床適應(yīng)癥、用藥禁忌配伍禁忌及聯(lián)合用藥情況、用藥對(duì)象、劑量、是否長(zhǎng)期用藥等方面差異均較小。細(xì)胞制劑的給藥途徑基本一致，目前基本都為一次性給藥，也不存在長(zhǎng)期用藥的情況。
05 廠房設(shè)施設(shè)備共用情況
如前文描述，根據(jù)實(shí)際共線情況進(jìn)行具體分析。如過(guò)采用的非一次性系統(tǒng)，比如質(zhì)粒發(fā)酵為不銹鋼發(fā)酵罐，則需重點(diǎn)考慮設(shè)備的清潔驗(yàn)證。如所有設(shè)備均采用一次性系統(tǒng)，則應(yīng)重點(diǎn)考慮一次性拋棄系統(tǒng)需確認(rèn)密閉性，空調(diào)凈化系統(tǒng)如風(fēng)管、過(guò)濾器等的處理措施，設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)信息等。
06 不同藥物不同階段共線
臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物其藥理毒理信息可能尚不全面和充分，與商業(yè)化藥品共線生產(chǎn)時(shí)，存在未知風(fēng)險(xiǎn)。因此早期臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)盡可能使用專用或獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、一次性生產(chǎn)系統(tǒng)或采用階段性生產(chǎn)、清潔確認(rèn)相結(jié)合方式；臨床試驗(yàn)用藥物和其他臨床試驗(yàn)用藥物共線生產(chǎn)時(shí)， 在對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物特性基本了解的基礎(chǔ)上，采取必要的預(yù)防措施，如階段性生產(chǎn)、一次性生產(chǎn)系統(tǒng)等方式，避免臨床試驗(yàn)用藥物相互之間的污染和交叉污染，確保共線生產(chǎn)產(chǎn)品的安全性，且每批臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)結(jié)束后需進(jìn)行清潔效果確認(rèn)。
07 生物安全性
考慮新引入物料、產(chǎn)品是否帶來(lái)生物安全性風(fēng)險(xiǎn)，如TSE/BSE聲明、菌毒種污染等。
08 活體物質(zhì)
在細(xì)胞產(chǎn)品制備的各個(gè)環(huán)節(jié)均存在活體物質(zhì)，且生產(chǎn)條件均有利于微生物的繁殖。因此，如果環(huán)境清潔不徹底，產(chǎn)生污染風(fēng)險(xiǎn)的可能性極大。同時(shí)，如果上批次生產(chǎn)后清潔不徹底，活性物質(zhì)也存在引起的交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。比如上批生產(chǎn)A質(zhì)粒的菌種混入下批生產(chǎn)B質(zhì)粒的菌種中?；铙w物質(zhì)易繁殖或復(fù)制，生產(chǎn)后應(yīng)滅活和清潔，滅活和清潔的效果應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)。
09 清潔程序
生物制品的清潔程序通常為強(qiáng)酸堿或高溫（60~80℃），該條件下蛋白易變性或降解，此類情況可找其它具有代表性的參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。
細(xì)胞治療產(chǎn)品-多產(chǎn)品共線可以采取的管理措施
01 采用階段性生產(chǎn)方式
質(zhì)粒生產(chǎn)避免在同一空間內(nèi)同時(shí)生產(chǎn)兩種質(zhì)粒，一條生產(chǎn)線一次只能生產(chǎn)一種病毒，一個(gè)空間一次也只能生產(chǎn)一種病毒，同一個(gè)空間盡可能每次只生產(chǎn)一個(gè)細(xì)胞批次（如使用密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)的情況除外）。
02 采用一次性密閉系統(tǒng)生產(chǎn)
同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個(gè)隔離器，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)其進(jìn)行完整性檢查，隔離器不應(yīng)直接向操作間內(nèi)排風(fēng)，且排風(fēng)不可循環(huán)利用。還應(yīng)采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯(cuò)和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。
同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的，除細(xì)胞培養(yǎng)步驟外應(yīng)避免在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行多個(gè)相同或不同步驟的生產(chǎn)操作，在完成一個(gè)步驟生產(chǎn)操作后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行清場(chǎng)。
03 清潔方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證（包括廠房和設(shè)備的清潔）
采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)。每次生產(chǎn)結(jié)束后需進(jìn)行清場(chǎng)，生產(chǎn)結(jié)束后的環(huán)境清潔應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)空調(diào)系統(tǒng)如風(fēng)管、過(guò)濾器等的處理措施，采用經(jīng)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行清潔及消毒處理。每次生產(chǎn)操作前，對(duì)清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。
04 有效的預(yù)防措施
采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，同一生產(chǎn)操作間或同一培養(yǎng)箱內(nèi)可同時(shí)培養(yǎng)和保存不同批次產(chǎn)品，但應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免混淆；采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，應(yīng)對(duì)培養(yǎng)箱內(nèi)不同批次產(chǎn)品進(jìn)行物理隔離（如采用蜂巢式培養(yǎng)箱）或采用不同生產(chǎn)操作間的獨(dú)立培養(yǎng)箱，培養(yǎng)箱內(nèi)應(yīng)保持一定的潔凈度且可以進(jìn)行消毒或滅菌。還應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆；
同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的多個(gè)生物安全柜，分布于不同生產(chǎn)操作間，宜采用密閉系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)；如無(wú)法保證全部生產(chǎn)過(guò)程的密閉控制，則應(yīng)充分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯(cuò)和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、房間壓差控制、不得跨越房間操作、人員不得交叉走動(dòng)、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；
密閉系統(tǒng)或設(shè)備發(fā)生意外開(kāi)啟或泄漏的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并采取有效的應(yīng)急措施。
05 可追溯性
確保生產(chǎn)全過(guò)程樣品和生產(chǎn)物料（包括從細(xì)胞/組織采集過(guò)程、生產(chǎn)、運(yùn)輸?shù)脚R床應(yīng)用整個(gè)過(guò)程）的可追溯性。
06 陽(yáng)性供體的活體材料
應(yīng)使用獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)，專用設(shè)備，開(kāi)口操作區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。該產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域每次只能生產(chǎn)一個(gè)批次的產(chǎn)品（同一供體除外）。
含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中不得接觸其它不含有傳染病病原體的供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品。
（來(lái)源：蒲公英）