最近幾年，抗腫瘤領(lǐng)域最熱門的治療靶點當(dāng)屬PD-1相關(guān)靶點，國內(nèi)外各大藥企紛紛在該領(lǐng)域布局。當(dāng)前，全球已有近20款PD-1/L1抗體藥物獲批上市，還有百余項相關(guān)藥物正處于臨床研究中。
在國內(nèi)，隨著生物技術(shù)水平和醫(yī)藥創(chuàng)新能力的大幅提升，本土藥企在PD-1抗體藥物的研發(fā)中表現(xiàn)突出，多款具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)PD-1抗體藥物已獲批上市。在此過程中，國產(chǎn)PD-1抗體藥物通過結(jié)構(gòu)創(chuàng)新使得核心專利站穩(wěn)腳跟，這也標(biāo)志著國內(nèi)抗體類生物藥已趕上國際潮流。
國產(chǎn)PD-1抗體藥崛起
“PD-1”的專業(yè)名稱為“程序性死亡受體1”，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1和其配體PD-L1結(jié)合后能夠產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)，這一效應(yīng)允許腫瘤細胞逃逸，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移等?；赑D-1在體內(nèi)的作用機制，科學(xué)家們研究發(fā)現(xiàn)：由于大多數(shù)癌細胞表面都帶有PD-L1，PD-1和PD-L1形成的信號通路控制著免疫細胞識別癌細胞的能力；阻斷PD-1與其配體的相互作用，可能使機體自身的免疫細胞恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答能力，活化后的免疫細胞能夠進攻和消滅腫瘤細胞——這就是腫瘤免疫療法。該療法在2011年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
由于PD-1抗體可以通過“腫瘤免疫”的機制治療癌癥，而大多數(shù)癌細胞表面都會表達PD-L1，這就意味著，PD-1/PD-L1抗體能夠治療多種不同的癌癥。相比其它傳統(tǒng)藥物僅能針對性治療一種或少數(shù)幾種癌癥，PD-1抗體藥物對于腫瘤細胞具有廣譜性，其副作用也遠低于傳統(tǒng)化療等治療手段。也因此，PD-1成為近年來全球最熱門的腫瘤免疫療法靶點之一，這也是國內(nèi)外藥企競相開展PD-1抗體藥物研發(fā)和專利布局的重要原因。
截至2022年7月底，我國已上市14個PD-1/L1抗體藥，包括4款進口藥品，即百時美施貴寶的納武利尤單抗（O藥）、默沙東的帕博利珠單抗（K藥）、羅氏的阿替利珠單抗（T藥）和阿斯利康的度伐利尤單抗（I藥），以及10款國產(chǎn)藥品，即特普瑞利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗以及新近上市的普特利單抗等，此外還有上百個處于臨床研究中的產(chǎn)品，足見這一治療靶點的“吸睛力”和“吸金力”。
從PD-1抗體研究領(lǐng)域的主要專利申請人可以看出，排名靠前的主要是一些國際知名企業(yè)，比如羅氏、百時美施貴寶等，國內(nèi)擁有上市及在研藥物的企業(yè)也在該領(lǐng)域布局了相當(dāng)數(shù)量的專利。
國產(chǎn)PD-1抗體藥物能夠在短時間內(nèi)迅速在國外巨頭產(chǎn)品云集的情況下上市并進入醫(yī)保目錄，不僅依賴其自身技術(shù)實力的進階，也得益于國家實施“重大新藥創(chuàng)制”專項對抗癌藥等重大疾病治療藥物研發(fā)的支持。這些產(chǎn)品的研發(fā)主體也代表了近年來崛起的中國創(chuàng)新藥力量。
其中，不少國產(chǎn)PD-1抗體藥物已經(jīng)以較低的價格進入醫(yī)保目錄，讓患者的經(jīng)濟壓力明顯減輕，擴大了藥物可及性，惠及民生。同時，對創(chuàng)新藥企而言，進入醫(yī)保目錄也意味著能夠快速保障產(chǎn)品的市場銷量及占有率。
國內(nèi)創(chuàng)新主體已掌握自有抗體核心專利
從抗體藥結(jié)合治療靶點的位置來看，最先上市的百時美施貴寶的O藥結(jié)合PD-1靶點的N端Loop區(qū)（PD-1靶點的一段功能性結(jié)構(gòu)域），從而發(fā)揮治療作用；第二個上市的默沙東的K藥則結(jié)合PD-1靶點的C’D的 Loop區(qū)。K藥在O藥之后研發(fā)，通過結(jié)合位置的不同，很好地避開了在前的專利和技術(shù)壁壘，同時實現(xiàn)了不同的臨床效果。
而國內(nèi)第一個上市的特普瑞利單抗，則針對PD-1靶點的FG的Loop區(qū)，也是通過結(jié)合不同的位置實現(xiàn)了不同的藥物效果。信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等對比O藥、K藥，也顯示出不同的PD-1結(jié)合位置。
也就是說，在抗體結(jié)構(gòu)設(shè)計上，各個已上市的PD-1抗體藥物均從結(jié)合位置的角度進行了不同的選擇，國內(nèi)藥企同樣也掌握了這種抗體設(shè)計技術(shù)。各家企業(yè)通過不同結(jié)構(gòu)的抗體形成了不同的專利保護范圍，在核心專利上站穩(wěn)了腳跟，在療效上也依賴于抗體自身特性?？梢姡瑢τ诳贵w新藥研發(fā)而言，結(jié)構(gòu)創(chuàng)新是重要的一環(huán)，也是奠定藥物臨床效果的重要基礎(chǔ)。
相關(guān)平臺技術(shù)有待進一步突破
本土生物創(chuàng)新藥企在緊跟國外技術(shù)和市場的情況下，已經(jīng)斬獲了多個上市產(chǎn)品，而且在抗體藥物結(jié)構(gòu)改進的技術(shù)和專利布局中也具備了一定的實力和優(yōu)勢。然而，國產(chǎn)抗體藥物的研發(fā)和生產(chǎn)中依然存在一些技術(shù)難點需要突破。
在抗體藥物工業(yè)化生產(chǎn)中，宿主細胞選擇、表達載體構(gòu)建、轉(zhuǎn)染方法、篩選技術(shù)、細胞培養(yǎng)工藝技術(shù)方法、最后選定細胞株的標(biāo)準(zhǔn)，以及單抗藥物CHO細胞株開發(fā)和培養(yǎng)工藝等，關(guān)系到整個抗體藥物的質(zhì)量及療效，且對于抗體后續(xù)放大生產(chǎn)起到關(guān)鍵作用。
分析專利信息可以發(fā)現(xiàn)，PD-1抗體專利中宿主細胞、檢測手段、檢測方法、培養(yǎng)基以及培養(yǎng)方法基本上掌握在國外創(chuàng)新主體手中，這些技術(shù)是保證抗體生產(chǎn)質(zhì)量和效率的關(guān)鍵技術(shù)手段，國內(nèi)企業(yè)在這些技術(shù)上專利布局相對不足。因此，在PD-1抗體結(jié)構(gòu)設(shè)計已經(jīng)不是技術(shù)瓶頸的情況下，大力發(fā)展平臺技術(shù)，跨越專利壁壘，提高PD-1抗體市場估值和專利價值，是國內(nèi)企業(yè)下一步攻關(guān)的重點和難點。
如前所述，這些抗體藥物制備生產(chǎn)工藝中涉及的技術(shù)，對于所有抗體藥物而言是通用的，因此業(yè)內(nèi)稱之為平臺技術(shù)。其中一些技術(shù)形成了抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域的基礎(chǔ)性專利，另外一些則以技術(shù)秘密的形式進行了保護。如抗體基因工程設(shè)計以及細胞培養(yǎng)，這類技術(shù)突破性小，可專利程度不高，但它們又是抗體藥物發(fā)展的創(chuàng)新性平臺技術(shù)，對抗體的質(zhì)量和產(chǎn)量起決定作用，且具備一定的技術(shù)壟斷性。
但是，在專利考量上，并不是所有平臺技術(shù)都必須通過專利進行保護，而是需要創(chuàng)新主體根據(jù)平臺技術(shù)的創(chuàng)新高度和通用性程度來決定平臺技術(shù)的可專利性以及專利保護范圍。這就要求創(chuàng)新主體在研發(fā)中應(yīng)充分?jǐn)U大平臺技術(shù)的適用范圍，增加其可變性，使其能夠在技術(shù)方案的概括性上得到充分的實證驗證。而一旦形成可專利的平臺專利，其技術(shù)的通用性決定其將在行業(yè)內(nèi)形成一定壟斷，專利的含金量將大大提高。對技術(shù)細節(jié)無法上位概括的核心技術(shù)，則可以通過技術(shù)秘密進行保護。
在當(dāng)前PD-1抗體藥物研發(fā)競爭日趨白熱化的情況下，雖然國內(nèi)外基礎(chǔ)研究的差距在短期內(nèi)很難追平，但是基于近年來國內(nèi)藥企在創(chuàng)新藥物研發(fā)上的積極表現(xiàn)，特別是在新冠肺炎疫情期間國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)逆流而上，在疫苗和藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化方面均取得了可圈可點的成績，可以預(yù)見，未來中國新藥研發(fā)必將大有可為。
（來源：中國醫(yī)藥報）