目前，在一些疾病領(lǐng)域還缺乏適用于兒童的劑型和產(chǎn)品，兒童用藥（以下簡稱“兒藥”）短缺已經(jīng)成為全世界醫(yī)藥行業(yè)、藥政當(dāng)局和患者關(guān)注的共性問題，即使是在藥品研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管水平較高的美國，也有超過75%的藥品缺少兒藥信息，尤其是說明書上缺少明確標(biāo)注兒童以體重或年齡計(jì)算的用法用量，因此藥品被不科學(xué)地減量給兒童使用已經(jīng)成為國內(nèi)外兒童用藥的普遍特征。
長期以來，兒藥開發(fā)及市場價(jià)值被嚴(yán)重低估；根據(jù)倫敦大學(xué)Catherine Tuleu 2017年發(fā)表在《藥學(xué)與藥理學(xué)雜志》的論文“Better medicines for children: are we there yet？”以及美國俄亥俄州辛辛那提大學(xué)Albert Fung等人在2021年底發(fā)表在《難治性罕見病研究》雜志上的論文“Off-label medication use in rare pediatric diseases in the United States”相關(guān)數(shù)據(jù)，全球兒童藥物市場規(guī)模呈逐年上升趨勢：2018年全球兒藥市場規(guī)模約為973億美元，2019年全球兒藥及疫苗市場估值約為1220億美元，預(yù)計(jì)于2025年達(dá)到1410億美元。
這種發(fā)展趨勢也推動了全球醫(yī)藥企業(yè)對兒藥的研發(fā)熱情；另一方面，各國政府對兒藥政策不斷推進(jìn)、對兒藥安全問題的關(guān)注以及對兒童專用藥的重視，也大大推動了兒藥的發(fā)展。
美國是兒藥立法監(jiān)管最早的國家，歐盟則是在加強(qiáng)兒藥管理及政策扶持方面一直努力的組織，本文就歐美的兒藥相關(guān)法規(guī)及目前全球兒藥項(xiàng)目分布進(jìn)行簡單解讀和梳理。
歐美政策盤點(diǎn)
美國是目前全球最大的兒童藥物市場，也是制藥行業(yè)法規(guī)體系最健全的國家之一。1979年FDA開始要求藥品標(biāo)簽提供兒童使用信息，有成套正規(guī)的立法規(guī)定兒藥的研究，積累了相對成熟的政策法規(guī)經(jīng)驗(yàn)。
自1997年實(shí)行兒藥《兒科獨(dú)占權(quán)規(guī)范》以來，根據(jù)FDA官網(wǎng)披露的數(shù)據(jù)，截至2020年10月，共授予兒藥獨(dú)占權(quán)263個(gè)。其中2019年授予兒藥獨(dú)占權(quán)15個(gè)，2020年授予兒科用藥獨(dú)占權(quán)6個(gè)。且所屬的公司基本都是大型藥企，小型公司或初創(chuàng)型的公司研發(fā)經(jīng)費(fèi)不足，一般很難駕馭兒藥開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)和困境，這也充分體現(xiàn)了兒藥開發(fā)的難度。
歐盟是兒藥的另一個(gè)巨大市場，其制藥公司的規(guī)模及數(shù)量不容小覷，在加強(qiáng)兒藥管理及政策扶持方面，歐盟一直在努力，1997年，歐盟委員會在EMA組織的一次專家圓桌會議中討論了兒藥的問題，會議認(rèn)為有必要加強(qiáng)立法并引入兒童藥物開發(fā)的激勵機(jī)制，這是歐盟兒藥立法的開端。
這里重點(diǎn)剖析《兒科藥品管理?xiàng)l例》（Paediatric Regulation）,該條例要求從2008年7月26日開始，所有歐洲制藥公司推出的新藥均需通過兒童臨床試驗(yàn)，按照兒科調(diào)查計(jì)劃（PIP）的要求就產(chǎn)品的兒童臨床試驗(yàn)進(jìn)行描述，提供數(shù)據(jù)資料。
同時(shí)EMA專門成立了一個(gè)兒科委員會（PDCO），主要負(fù)責(zé)對PIP的評估，并負(fù)責(zé)維護(hù)歐洲小兒臨床研究的網(wǎng)絡(luò)，制定兒科人群用藥的需求一覽以及其更新。自2009年1月26日起，新適應(yīng)癥、新劑型、新處方的補(bǔ)充申請也必須包括PIP。根據(jù)PIP獲得兒藥數(shù)據(jù)的藥品，可獲得6個(gè)月的市場保護(hù)期，其中對于治療罕見疾病的藥品，該保護(hù)期可延長2年。
另外一方面，根據(jù)《兒科藥品管理?xiàng)l例》第26條，對于與藥品的兒科研發(fā)有關(guān)的任何問題，EMA均提供免費(fèi)的科學(xué)建議（SA）或協(xié)議協(xié)助（PA）。這些建議一般由科學(xué)建議工作組（SAWP）提出，并由人用藥品委員會（CHMP）采納通過。對于兒科用藥研發(fā)的請求，兒科委員會（PDCO）的成員通常作為專家通過SA程序提供科學(xué)建議。該規(guī)定從2009年至今均有執(zhí)行。
從EMA及歐盟委員會關(guān)于兒科用藥的行動方案中，我們可以看到其明確的態(tài)度及行動計(jì)劃：確定兒科用藥的需求、加強(qiáng)決策者的合作、確保及時(shí)完成PIP、改善PIP申請的處置方式、增加兒科藥物的透明度。
由此可見，目前歐盟針對兒科用藥從立法、技術(shù)指南、管理程序、實(shí)施路徑都已經(jīng)建立了相對完善的體系。
在研項(xiàng)目分布
盡管各國對兒藥監(jiān)管相關(guān)的政策法規(guī)制定及實(shí)施程度層次不齊，但總體來看在不斷進(jìn)步和完善，并且對兒藥的開發(fā)持鼓勵和支持的態(tài)度。在這樣的大環(huán)境下，兒藥的開發(fā)勢頭日益迅猛，種類也更加廣泛。
根據(jù)Clinical Trials網(wǎng)站數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)申報(bào)臨床試驗(yàn)（從尚未招募志愿者到Ⅳ期臨床試驗(yàn)）的兒童疾病相關(guān)項(xiàng)目有近13000項(xiàng)（區(qū)域分布見表2），所處臨床試驗(yàn)分期見表3，這些項(xiàng)目涉及的疾病及健康影響原因有約2500多種，其中排在前二十位的疾病種類分布見表4。
這些數(shù)據(jù)從多方面、多角度體現(xiàn)了世界范圍內(nèi)兒童藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，這種蓬勃發(fā)展的趨勢既是現(xiàn)行相關(guān)政策法規(guī)日趨完善的體現(xiàn)，也是督促現(xiàn)行政策法規(guī)不斷完善的一種動力。
無論是在國外還是國內(nèi)，要想謀求兒藥研發(fā)及使用的規(guī)范化，結(jié)合自身特點(diǎn)及優(yōu)勢，再互相借鑒、互相學(xué)習(xí)，必要時(shí)互相合作才是正途。
相關(guān)
與美國和歐盟相比，日本未建立法律法規(guī)來強(qiáng)制兒藥開發(fā)。為此，有學(xué)者于2021年利用日本和歐盟之間的兒童適應(yīng)癥批準(zhǔn)滯后的信息，調(diào)查日本兒童藥物開發(fā)的現(xiàn)狀和特點(diǎn)。
通過對日本2007年1月至2018年12月批準(zhǔn)用于兒科適應(yīng)癥的藥物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在日本和歐盟，105種兒科適應(yīng)癥藥物的審批滯后中位數(shù)為1017天(日本滯后)。ATC B類（血液系統(tǒng)用藥）和L類（抗腫瘤及免疫用藥）的滯后情況在2011年后明顯改善；中位數(shù)不到半年。通過多區(qū)域臨床試驗(yàn)在全球開發(fā)的藥物與區(qū)域開發(fā)的藥物相比，滯后時(shí)間明顯縮短。
此外，基于歐洲和日本批準(zhǔn)用于兒科適應(yīng)癥的藥物信息，有學(xué)者在2020年評估了日本與歐洲兒藥批準(zhǔn)的最新狀況及其特點(diǎn)。他們的研究納入2007-2015年兩地批準(zhǔn)用于兒科適應(yīng)癥的藥物。采用ATC分類方法計(jì)算兒童適應(yīng)癥藥物的占比，并對兒童劑型發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行分析。確定從成人到兒科適應(yīng)癥批準(zhǔn)的時(shí)間。發(fā)現(xiàn)歐洲共有135種藥物獲批用于兒科適應(yīng)癥，日本獲批208種。
在ATC分類為N（神經(jīng)系統(tǒng)用藥）和J（全身使用抗感染藥）以及隨著兒科劑型的發(fā)展，日本有兒童適應(yīng)癥的藥物在歐洲批準(zhǔn)的兒童適應(yīng)癥藥物中所占比例較其他國家低。除成人和兒童適應(yīng)證同時(shí)批準(zhǔn)的藥物外，日本成人適應(yīng)癥批準(zhǔn)到兒童適應(yīng)癥批準(zhǔn)最常見的觀察周期為12年以上，歐洲為3～6年。這些研究結(jié)果表明，日本確實(shí)在促進(jìn)兒童用藥的發(fā)展，但日本從成人適應(yīng)癥到兒科適應(yīng)癥批準(zhǔn)的時(shí)間較歐洲長，某些疾病的兒科藥物發(fā)展緩慢，有進(jìn)一步改善的空間。
（來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)）