嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療格局，但其仍然存在一些限制，主要與CAR-T細胞有限的持久性、有效性和免疫抑制微環(huán)境等有關，因此合理的聯(lián)合治療被認為是進一步釋放CAR-T細胞治療抗腫瘤潛力的有效策略。
01.CAR-T細胞治療在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的挑戰(zhàn)
CAR-T細胞治療的耐藥性和復發(fā)性主要是CAR-T細胞、腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境相互作用的結(jié)果。CAR-T細胞持續(xù)性差是抗原陽性復發(fā)的最重要原因。
圖1：CAR-T細胞治療療效面臨的挑戰(zhàn)
從患者體內(nèi)收集的T細胞可能會受到腫瘤和前期藥物治療的破壞，導致CAR-T細胞數(shù)量不足和質(zhì)量下降。
體內(nèi)持續(xù)的抗原刺激往往通過轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)節(jié)導致CAR-T細胞耗盡，激活誘導的細胞死亡(AICD)效應也導致CAR-T細胞不可逆轉(zhuǎn)的清除。
在腫瘤細胞方面，通過各種機制調(diào)節(jié)抗原表達和逃避CAR-T細胞識別。
腫瘤細胞可以通過固有的抗細胞凋亡途徑抵抗免疫殺傷,如腫瘤細胞下調(diào)死亡受體，如FasL和腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TRAIL)的表達，從而對CAR-T細胞的細胞毒性變得不敏感。
它們還可以增加內(nèi)源性抗凋亡蛋白的表達，如B細胞淋巴瘤-2(Bcl2)和凋亡抑制蛋白(IAPs)，導致對CAR-T細胞殺傷的敏感性受損。
免疫抑制微環(huán)境也在減弱CAR-T細胞的效力和持久性方面發(fā)揮作用。盡管在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領域的研究仍然很少，但一些關鍵的免疫抑制細胞，如髓系來源的抑制細胞(MDSCs)、腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)和調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)、免疫檢查點對CAR-T細胞治療效果的關鍵作用已逐漸闡明。正是這三種成分之間的復雜相互作用導致了CAR-T細胞治療的原發(fā)耐藥和復發(fā)，同時隨著機制的逐漸明確，為聯(lián)合治療提供了靶點。
02.聯(lián)合化療和放療
圖2：CAR-T細胞聯(lián)合治療策略的作用機制
化療是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的主要治療方法，通常被用作CAR-T細胞輸注前的預適應方案。CAR-T療法與化療聯(lián)合在控制疾病進展和減輕腫瘤負擔方面發(fā)揮重要作用。
化療一般在CAR-T細胞輸注前3-5天進行，以創(chuàng)造有利于CAR-T細胞在體內(nèi)植入、擴增和存活的免疫微環(huán)境。目前應用最廣泛的化療藥物是環(huán)磷酰胺(Cy)和氟達拉濱(Flu)。與單獨使用Cy相比，Cy和Flu聯(lián)合使用可顯著提高了CAR-T細胞的療效，這可能與Flu降低抗CAR免疫反應相關。
圖3：將Flu加入到以Cy為基礎的治療組中增加CAR-T細胞的擴增和持久性
放射治療是一種傳統(tǒng)的治療方法，它可以通過促進細胞毒性T細胞募集、逆轉(zhuǎn)T細胞的耗竭和釋放腫瘤抗原來增強免疫反應，對協(xié)同CAR-T細胞功能有較大幫助，此外，放射治療已被證實通過TRAIL使抗原陰性腫瘤細胞對CAR-T細胞介導的細胞凋亡增敏。在B細胞性非霍奇金淋巴瘤治療中，聯(lián)合放療的CAR-T療法與其他聯(lián)合方法相比顯示出更加安全、有效的特點。
盡管進行放射治療的最佳時機現(xiàn)在尚不清楚，但大多數(shù)臨床試驗都是在采集T細胞后進行放射治療，以保護T細胞免受潛在的輻射損傷。臨床數(shù)據(jù)顯示9例患者接受了所有淋巴瘤部位綜合放射治療，1年PFS(無進展生存期)和OS(總生存期)分別為57%和71%。具有很好的療效。因此，放射治療是一種很有前途的綜合治療方案，并已顯示出初步的優(yōu)勢。
03.聯(lián)合造血干細胞移植（HSCT）
長期以來，造血干細胞移植一直被認為是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的有效療法，利用這種有效的方法并結(jié)合CAR-T細胞治療一直是人們追求的目標。
最近研究表明，聯(lián)合HSCT治療組OS(總生存期)和LPS（無白血病生存率）顯著提升，與非聯(lián)合治療組相比復發(fā)率下降。根據(jù)患者病癥和是否能從患者體內(nèi)采集足夠多的T 細胞用于CAR-T細胞改造等條件，聯(lián)合HSCT治療主要分為下圖的四種方式。其中同種異體HSCT(Allo-HSCs)和同種異體CAR-T細胞（Allo-CAR T）主要適用于不能采集足夠的T細胞來制造自體CAR-T細胞的嚴重患者。
最近自體造血干細胞移植(ASCT)也發(fā)現(xiàn)在腫瘤治療中起到重要作用，其可通過減少腫瘤細胞數(shù)和重塑T細胞擴增的免疫環(huán)境來增強CAR-T細胞功能。HSCT和CAR-T細胞的多種聯(lián)合治療方式為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療提供了更多的選擇。
圖4：HSCT聯(lián)合CAR-T療法的幾種策略
04.聯(lián)合靶向治療
靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點的治療方式?？稍O計相應的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。目前靶向治療主要集中于BTK抑制劑、PI3K-Akt-mTOR途徑抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑等。
05.聯(lián)合免疫療法
免疫療法在腫瘤治療中應用比較廣泛，主要通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。目前主要集中于免疫檢查點抑制劑、治療性抗體和免疫調(diào)節(jié)劑等。
小結(jié)
耐藥和復發(fā)是CAR-T細胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤最突出的挑戰(zhàn)，尋找CAR- T細胞聯(lián)合治療是克服CAR-T細胞自身缺陷的有效策略。
化療和放療作為預適應治療，對隨后的臨床治療起著重要的作用，特別是放射治療由于其對免疫系統(tǒng)的影響，可達到CAR-T細胞治療所需的啟動條件；CAR-T細胞治療后注入allo-HSCT是CAR-T細胞治療與HSCT多種組合方式中的研究熱點，注入的allo-HSCT對CAR-T發(fā)揮療效起到重要作用；靶向治療和免疫治療為提高CAR-T細胞治療的療效提供了多種選擇，其中一些藥物已經(jīng)成為特定血液腫瘤的標準治療藥物，提供了安全可靠的治療效果。
到目前為止，關于聯(lián)合療法的臨床數(shù)據(jù)有限，需要更大規(guī)模試驗來與單一療法進行比較。更多聯(lián)合療法發(fā)揮作用的機制也需要進一步探究，探索更加合理的組合方案和最佳治療時機和劑量是未來研究的主要方向。
（來源：醫(yī)前沿）