藥品電子通用技術(shù)文檔( electronic common technical document，eCTD) 作為國(guó)際通行的藥品申報(bào)及審評(píng)管理方式，有利于規(guī)范藥品申報(bào)資料質(zhì)量，提高藥品研發(fā)能力，提升藥品審評(píng)效率。本文在介紹我國(guó)藥品審評(píng)業(yè)務(wù)現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，提出我國(guó)實(shí)施eCTD 的重要性和必要性。結(jié)合eCTD 技術(shù)的主要內(nèi)容，介紹eCTD 的發(fā)展歷史和主要優(yōu)勢(shì)。在分析我國(guó)藥品審評(píng)信息化現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，總結(jié)我國(guó)實(shí)施eCTD 面臨的主要挑戰(zhàn)。最后，通過分析現(xiàn)有問題，給出我國(guó)實(shí)施eCTD 可采用的主要對(duì)策。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心( 以下簡(jiǎn)稱“藥審中心”) 是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)，主要職能包括: 參與起草藥品注冊(cè)管理相關(guān)法律法規(guī)、部門規(guī)章和規(guī)范性文件; 參與制定我國(guó)藥品技術(shù)審評(píng)規(guī)范并組織實(shí)施; 負(fù)責(zé)對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行技術(shù)審評(píng); 組織協(xié)調(diào)省級(jí)藥品審評(píng)部門對(duì)部分注冊(cè)申請(qǐng)事項(xiàng)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，并進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)督和技術(shù)指導(dǎo); 為基層藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供技術(shù)信息支撐;為公眾用藥安全有效提供技術(shù)信息服務(wù)等。
2017 年，藥審中心完成審評(píng)審批的注冊(cè)申請(qǐng)共9 680 件( 以受理號(hào)計(jì)) ，其中完成審評(píng)的注冊(cè)申請(qǐng)8773 件，完成直接行政審批的注冊(cè)申請(qǐng)907 件。排隊(duì)等待審評(píng)的注冊(cè)申請(qǐng)已由2015 年9 月高峰時(shí)的22 000 件降至4 000 件，其中不包括完成審評(píng)但申報(bào)資料缺陷而申請(qǐng)人回復(fù)補(bǔ)充資料的注冊(cè)申請(qǐng)。目前藥審中心依然存在較大的工作量和審評(píng)壓力。高效的技術(shù)審評(píng)工作和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖?cè)申報(bào)管理變得尤為重要。藥品電子通用技術(shù)文檔( electronic common technical document，eCTD) 作為歐洲、美國(guó)和日本等主流國(guó)家和地區(qū)藥品申報(bào)及審評(píng)管理方式，已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，也得到了工業(yè)界的充分認(rèn)可。
在此背景下，藥審中心為進(jìn)一步落實(shí)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》( 國(guó)發(fā)〔2015〕44 號(hào)) 的要求，全面進(jìn)行藥品審評(píng)審批制度改革，開展eCTD 系統(tǒng)建設(shè)工作，加快與國(guó)際注冊(cè)申請(qǐng)標(biāo)準(zhǔn)接軌，實(shí)現(xiàn)按照新系統(tǒng)實(shí)施電子申報(bào)和審評(píng)，改革以往藥品受理流程及方式，并從法律法規(guī)、指導(dǎo)原則、eCTD 格式等方面進(jìn)行全面建設(shè)，細(xì)化研發(fā)技術(shù)要求，使藥品注冊(cè)基本技術(shù)要求、格式等與國(guó)際通行做法保持一致。
1 eCTD 的緣起與優(yōu)勢(shì)
為了統(tǒng)一藥品申報(bào)資料格式及內(nèi)容要求， ICH于2000 年發(fā)布了藥品通用技術(shù)文檔( CTD) 指南。隨著信息技術(shù)的發(fā)展，ICH 于2003 年發(fā)布了第一版eCTD 指南，推行申報(bào)資料按eCTD 形式申報(bào)及審評(píng)。
eCTD 指申請(qǐng)人按照CTD 格式編制藥品電子申報(bào)資料，監(jiān)管機(jī)構(gòu)以電子化形式進(jìn)行受理、審評(píng)和全生命周期管理，是ICH 推行的藥品注冊(cè)申報(bào)資料管理方式。eCTD 使申報(bào)資料編制、申報(bào)、受理、審評(píng)、全生命周期管理和檔案存儲(chǔ)更加便捷經(jīng)濟(jì)，既降低了企業(yè)的申報(bào)成本，保障了資料的申報(bào)質(zhì)量，又提高了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)效率，更重要的是使申報(bào)資料的格式、內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)要求保持全球通用性和一致性。
eCTD 由申報(bào)資料的具體格式、內(nèi)容要求和相應(yīng)軟件系統(tǒng)組成。申報(bào)資料的具體格式、內(nèi)容要求由5 個(gè)模塊組成，每個(gè)模塊涵蓋不同申報(bào)內(nèi)容，且有明確的層級(jí)結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)化文件目錄，可快速查找和定位申報(bào)資料不同內(nèi)容。模塊一是各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)本國(guó)藥品注冊(cè)管理法律法規(guī)要求申請(qǐng)人提供的行政管理性文件，各個(gè)國(guó)家有所不同; 模塊二～ 模塊五是要求申請(qǐng)人提供的技術(shù)性文件: 其中模塊二是總結(jié)與綜述資料、模塊三是質(zhì)量研究資料、模塊四是非臨床研究資料、模塊五是臨床研究資料，申報(bào)資料結(jié)構(gòu)見圖1。
軟件系統(tǒng)包含5 個(gè)子系統(tǒng)，分別為eCTD 申報(bào)資料編制系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)提交系統(tǒng)、eCTD 資料管理系統(tǒng)、技術(shù)審評(píng)任務(wù)管理與審評(píng)報(bào)告形成系統(tǒng)、審評(píng)檔案管理系統(tǒng)。
申請(qǐng)人應(yīng)用eCTD 申報(bào)資料編制系統(tǒng)制作申報(bào)資料，并通過光盤等媒介或網(wǎng)絡(luò)提交系統(tǒng)( 在互聯(lián)網(wǎng)上采用特殊技術(shù)實(shí)現(xiàn)大容量文件的安全傳輸) 提交至監(jiān)管機(jī)構(gòu); 監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用eCTD 資料管理系統(tǒng)接收、驗(yàn)證、受理和審閱申報(bào)資料; 審評(píng)人員使用技術(shù)審評(píng)任務(wù)管理與審評(píng)報(bào)告形成系統(tǒng)撰寫報(bào)告、審核簽發(fā); 審評(píng)結(jié)束后，監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用審評(píng)檔案管理系統(tǒng)存儲(chǔ)和管理申報(bào)資料和審評(píng)文件。
eCTD 自2003 年開始在歐洲、美國(guó)、日本實(shí)施，逐漸成為一種具有先進(jìn)技術(shù)優(yōu)勢(shì)的審評(píng)方式，目前已在美國(guó)、歐盟、日本、加拿大和澳大利亞等40 余個(gè)國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)廣泛應(yīng)用，尤其是近5 年以來，越來越多的國(guó)家實(shí)施eCTD 申報(bào)，如加拿大、澳大利亞、南非、海灣地區(qū)、泰國(guó)等。以歐洲、美國(guó)為例，各個(gè)國(guó)家對(duì)eCTD 的實(shí)施都是分階段逐步實(shí)行:FDA 已于2017 年5 月5 日起強(qiáng)制要求新藥、仿制藥、生物制品上市申請(qǐng)eCTD 申報(bào); 2018 年5 月5 日起強(qiáng)制要求新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)實(shí)施eCTD 申報(bào);EMA 已于2015 年強(qiáng)制要求集中審評(píng)程序的新藥上市申請(qǐng)實(shí)施eCTD 申報(bào); 2017 年強(qiáng)制要求互認(rèn)程序的新藥上市實(shí)施eCTD 申報(bào); 2019 年強(qiáng)制要求單一國(guó)程序的所有申請(qǐng)實(shí)施eCTD 申報(bào)。
此外，一些新興經(jīng)濟(jì)體國(guó)家及發(fā)展中國(guó)家也開始實(shí)施eCTD 申報(bào)，如阿聯(lián)酋于2017 年1 月起強(qiáng)制要求所有申請(qǐng)實(shí)施eCTD 申報(bào); 泰國(guó)于2016 年起強(qiáng)制要求新藥、新生物制品和人用疫苗上市申請(qǐng)實(shí)施eCTD 申報(bào); 南非于2016 年4 月1 日起，要求創(chuàng)新藥新申請(qǐng)實(shí)施eCTD 申報(bào)。
當(dāng)前國(guó)際通行的eCTD 指南是ICH 于2008 年7月發(fā)布的V3． 2． 2 版本，該版本較為成熟。此外，ICH 于2015 年發(fā)布了V4． 0 版本，相關(guān)指南和技術(shù)規(guī)范正在完善中，尚無任何國(guó)家或地區(qū)開始實(shí)施V4． 0 版本。但V4． 0 版本的eCTD 目錄和層級(jí)結(jié)構(gòu)更加扁平，文件的組織、再利用及維護(hù)更加便捷，同時(shí)還可支持醫(yī)療器械、保健品等申報(bào)資料的電子化申報(bào)及審評(píng)，預(yù)計(jì)將是eCTD 的未來發(fā)展方向［5］。經(jīng)過世界各國(guó)10 多年來的實(shí)踐積累，已經(jīng)能夠證明實(shí)施eCTD 對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)工作和企業(yè)都提供有效幫助。同時(shí)，對(duì)提高申請(qǐng)?zhí)峤恍屎蛯徳u(píng)人員工作效率發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
1.1 規(guī)范申報(bào)結(jié)構(gòu)，提高申報(bào)質(zhì)量
通過發(fā)布統(tǒng)一的結(jié)構(gòu)要求和技術(shù)規(guī)范，敦促申請(qǐng)人依照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)備申報(bào)資料。同時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在正式接收申報(bào)資料前，將對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行先行篩選，驗(yàn)證資料的規(guī)范性和完整性，確保申報(bào)資料符合監(jiān)管要求，避免因質(zhì)量問題浪費(fèi)審評(píng)資源。
1.2 提高審評(píng)工作效率
電子化文檔節(jié)約了審評(píng)人員借閱紙質(zhì)資料的等待時(shí)間，解決了一套資料多人同時(shí)查看的問題，方便申報(bào)資料的查詢和檢索，方便審評(píng)人員針對(duì)一份資料進(jìn)行討論交流，從而提高了審評(píng)效率。同時(shí)，通過規(guī)避申報(bào)資料的重復(fù)提交審閱，節(jié)省了審評(píng)時(shí)間，避免審評(píng)資源的浪費(fèi)。
1.3 實(shí)現(xiàn)申報(bào)資料的全生命周期管理
實(shí)施eCTD 后可通過原始編號(hào)對(duì)同一產(chǎn)品的臨床階段、上市及上市后的申報(bào)資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)和追蹤。針對(duì)上市及上市后申報(bào)資料，可通過序列提交實(shí)現(xiàn)申報(bào)資料的全生命周期管理( 上市及上市后申報(bào)資料的生命周期管理如圖2 所示) 。
針對(duì)eCTD 提交的每一個(gè)文件，均可通過文檔的新增、替換、刪除和增補(bǔ)屬性進(jìn)行追蹤，便于追溯文件歷史，避免多次提交變更后的錯(cuò)漏，提高申報(bào)資料的完整性和合規(guī)性。
1.4 便于開展國(guó)際交流
通過實(shí)施eCTD 國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)審評(píng)資料結(jié)構(gòu)的一致，可加強(qiáng)與已實(shí)施eCTD 國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行國(guó)際交流，也便于國(guó)內(nèi)企業(yè)實(shí)現(xiàn)向歐美同步注冊(cè)申報(bào)。
1.5 降低申報(bào)資料管理成本
申報(bào)資料電子化后可大幅減少對(duì)紙質(zhì)資料的需求，減少藥審中心對(duì)審評(píng)資料的物理存儲(chǔ)空間及人力管理成本，同時(shí)通過標(biāo)準(zhǔn)化的流程管理提高工作效率，避免資料重復(fù)提交，同時(shí)減少紙質(zhì)資料的使用，節(jié)約企業(yè)申報(bào)成本。
1.6 有利于全球同步研發(fā)申報(bào)
eCTD 對(duì)申報(bào)資料的格式及內(nèi)容制定了統(tǒng)一要求，實(shí)施遵循國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的eCTD 申報(bào)，可促進(jìn)藥品國(guó)內(nèi)外同步申報(bào)，便于申報(bào)資料的重復(fù)利用，在企業(yè)開展藥品全球同步研發(fā)及申報(bào)時(shí)，減少申報(bào)資料準(zhǔn)備時(shí)間，加快藥品全球同步上市。
1.7 提高藥品注冊(cè)成功率
通過監(jiān)管方發(fā)布的eCTD 技術(shù)規(guī)范及申報(bào)指南，加深對(duì)申報(bào)資料技術(shù)要求的理解，借助統(tǒng)一的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)對(duì)申報(bào)資料的自查和修改，提高注冊(cè)成功率。
2 我國(guó)實(shí)施eCTD 面臨的挑戰(zhàn)
2.1 eCTD 法規(guī)要求挑戰(zhàn)
eCTD 申報(bào)目前沒有明確的法規(guī)依據(jù)，由于電子資料和紙質(zhì)資料管理上的差異，在eCTD 申報(bào)過程中存在一些與現(xiàn)行法規(guī)的沖突，需要對(duì)現(xiàn)行管理辦法進(jìn)行相關(guān)調(diào)整和補(bǔ)充。
2.2 eCTD 申報(bào)受理流程和系統(tǒng)集成的挑戰(zhàn)
通過研究國(guó)際發(fā)達(dá)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的現(xiàn)狀，實(shí)行eCTD 申報(bào)后，申報(bào)資料的接收及管理模式與目前紙質(zhì)提交的申報(bào)流程存在差異，因此整體申報(bào)、受理及審批流程需要進(jìn)行調(diào)整，并基于網(wǎng)上申報(bào)流程構(gòu)建全新的受理系統(tǒng)。
2.3 eCTD 實(shí)施對(duì)審閱人員和提交人員的挑戰(zhàn)
eCTD 實(shí)施將對(duì)整個(gè)審評(píng)模式帶來挑戰(zhàn)。原有的紙面資料審評(píng)更符合傳統(tǒng)的閱讀習(xí)慣，eCTD 電子資料審評(píng)需要掌握使用電子閱讀器，在電子文件上進(jìn)行批注、標(biāo)引等操作，增加了一定的使用難度。審評(píng)人員需要時(shí)間適應(yīng)新的文檔審閱流程、電子化審評(píng)方式及eCTD 系統(tǒng)等，同時(shí)電子化管理對(duì)申報(bào)資料查詢權(quán)限的管理也將帶來新的挑戰(zhàn)。
對(duì)于以eCTD 格式提交藥品注冊(cè)申報(bào)資料的申請(qǐng)人也提出了更高的要求，符合要求的文件制作難度較大，我國(guó)本土企業(yè)熟悉此項(xiàng)工作的專業(yè)人員數(shù)量較少，如何制作出能夠順利通過eCTD 信息化系統(tǒng)驗(yàn)證的申報(bào)資料需要大量培訓(xùn)及實(shí)踐。另一方面，對(duì)于藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)人員來說，熟練利用eCTD 信息化系統(tǒng)來進(jìn)行藥品注冊(cè)申報(bào)資料的形式審查及技術(shù)審評(píng)也離不開大量的培訓(xùn)和實(shí)踐。
2.4 安全挑戰(zhàn)
隨著信息技術(shù)的快速發(fā)展，網(wǎng)絡(luò)與信息安全已經(jīng)成為國(guó)家各級(jí)單位共同面臨的挑戰(zhàn)。一旦國(guó)家出臺(tái)相關(guān)規(guī)定，將eCTD 作為藥品注冊(cè)申報(bào)的唯一方式，而不再需要提交紙質(zhì)版資料存檔，電子版申報(bào)資料即具備合法性。eCTD 信息化系統(tǒng)應(yīng)建設(shè)配套的安全體系，實(shí)現(xiàn)對(duì)申請(qǐng)人進(jìn)行唯一的身份認(rèn)證，對(duì)申請(qǐng)人提交和修改申報(bào)資料、審評(píng)人員審評(píng)資料時(shí)的每一步操作均需要操作留痕、防篡改、防抵賴等技術(shù)保障，以確保各申請(qǐng)人提交的eCTD 申報(bào)資料的安全性和真實(shí)性，不被他人修改和竊取。除此之外，還需要建立一套文檔安全管理系統(tǒng)，增強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)抗攻擊能力，確保電子資料的安全。
2.5 大容量小文件提交對(duì)效率要求的挑戰(zhàn)
由于eCTD 申報(bào)資料格式的要求，必須按照M1 ～ M5 的格式存放，而且必須以小文件的方式存放，以利于審閱。但有的申報(bào)資料如新藥，一個(gè)藥就有約30 G 大小容量的小文件，而且需要2 步傳送。第1 步從光盤機(jī)傳到臨時(shí)緩沖區(qū)，第2 步從臨時(shí)緩沖區(qū)傳輸?shù)秸絽^(qū)，如果多個(gè)藥同時(shí)申報(bào)，就存在大容量小文件轉(zhuǎn)送的效率問題，大容量小文件如何加快轉(zhuǎn)送這是工業(yè)界和學(xué)術(shù)界公認(rèn)的難題，也是eCTD文件提交面臨的挑戰(zhàn)。
2.6 eCTD 技術(shù)限制挑戰(zhàn)
目前中國(guó)根據(jù)國(guó)際通用的ICH eCTD v3．2． 2 的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施eCTD 信息化系統(tǒng)，國(guó)際上其他國(guó)家也都采用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，但eCTD v3． 2． 2 的標(biāo)準(zhǔn)要求eCTD信息化系統(tǒng)中信息流的傳遞是單向的，從藥品注冊(cè)申請(qǐng)人傳遞到藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，而藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)傳遞給藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的信息流( 如對(duì)注冊(cè)資料的疑問、注冊(cè)資料補(bǔ)充等) 需要通過其他途徑( 如電話、傳真、電郵等) 來完成。從發(fā)展趨勢(shì)來看，信息的傳遞也應(yīng)雙向發(fā)展，在進(jìn)行eCTD 信息化系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注重信息流的雙向傳遞，即藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的意見回復(fù)、發(fā)補(bǔ)要求等也應(yīng)該通過電子通道來完成。如何保持監(jiān)控機(jī)構(gòu)的信息及時(shí)反饋是個(gè)挑戰(zhàn)。
3 實(shí)施eCTD 的分析和對(duì)策
實(shí)施eCTD 本質(zhì)上是利用軟件產(chǎn)品按要求的流程和規(guī)范，全生命周期管理eCTD 文檔，其中的規(guī)范是圍繞國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)( ICH 標(biāo)準(zhǔn)) 和國(guó)內(nèi)的法規(guī)要求形成的。我國(guó)實(shí)施eCTD 的問題分析和對(duì)策主要包含以下幾個(gè)方面。
3.1 銜接國(guó)家法規(guī)，推動(dòng)國(guó)際接軌
目前我國(guó)藥品注冊(cè)同時(shí)存在法規(guī)、指南、通知、解讀等多種形式，相互之間的規(guī)定和要求可能存在不一致、不夠清晰的內(nèi)容，尤其是M1 的資料要求中涉及中國(guó)特殊要求的內(nèi)容和具體結(jié)構(gòu)等。一個(gè)完整的eCTD 體系結(jié)構(gòu)，不僅僅是單獨(dú)的一個(gè)系統(tǒng)，還需要與行業(yè)互動(dòng)，更要有一套能夠與國(guó)際接軌的、符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和要求的技術(shù)指南體系。eCTD 要求申報(bào)資料具有相對(duì)固定的結(jié)構(gòu)，因此需要對(duì)現(xiàn)有的資料目錄進(jìn)行更加細(xì)致的整理，并對(duì)現(xiàn)有法規(guī)、指南等進(jìn)行全面梳理，理清與eCTD 標(biāo)準(zhǔn)和要求不一致的內(nèi)容，組建專門的工作組進(jìn)行評(píng)估并提出解決方案，如發(fā)布統(tǒng)一和詳盡的M1 目錄結(jié)構(gòu)和指導(dǎo)原則等。
3.2 強(qiáng)化數(shù)據(jù)安全
按照信息安全等級(jí)保護(hù)管理辦法要求，加強(qiáng)數(shù)據(jù)安全管控，從源頭上確保數(shù)據(jù)安全，并積極探索新技術(shù)、新方法的應(yīng)用，提升數(shù)據(jù)安全防護(hù)水平，確保數(shù)據(jù)安全。
從數(shù)據(jù)的安全性來說，使用電子化存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)和原有的紙質(zhì)數(shù)據(jù)有不同的安全方法，一方面，電子化存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)可以使用加密手段，讓一般使用者看到的是無意義的字符，根本無法理解真正的數(shù)據(jù)含義，而紙質(zhì)申報(bào)資料可以一目了然地看到任何你想看到的數(shù)據(jù)。
但同時(shí)也看到電子化數(shù)據(jù)的一個(gè)重要作用是協(xié)同，即需要電子化數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)在線，任何有權(quán)限訪問的人都能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)操作，這就存在數(shù)據(jù)被網(wǎng)絡(luò)黑客破解和銷毀的可能。網(wǎng)絡(luò)黑客會(huì)利用任何可能的漏洞，如操作系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)、數(shù)據(jù)庫(kù)、服務(wù)器本身等侵入不被授權(quán)的網(wǎng)絡(luò)，訪問重要文件，竊取機(jī)密材料，甚至銷毀重要數(shù)據(jù)。這就要求在系統(tǒng)建立的時(shí)候，建立硬件和軟件雙重安全機(jī)制，通過架設(shè)硬件防火墻、物理隔離重要區(qū)域網(wǎng)絡(luò)、秘鑰匹配、多次身份認(rèn)證、異地互備、日常點(diǎn)檢等手段確保數(shù)據(jù)的安全性。
3.3 擴(kuò)大md5 算法在系統(tǒng)中的應(yīng)用
eCTD 申報(bào)過程中如何保證提交的申報(bào)資料在上傳、刻錄光盤和運(yùn)輸過程中不被修改、不增刪文件以保護(hù)全套文件的完整性呢?目前，eCTD 是通過MD5 加密技術(shù)來解決這一問題的，MD5 即Message-Digest Algorithm 5( 信息-摘要算法5)，是計(jì)算機(jī)廣泛使用的哈希算法之一，用于確保信息傳輸完整一致。MD5 可以為任何文件( 不管其大小、格式、數(shù)量) 產(chǎn)生一個(gè)獨(dú)一無二的“數(shù)字指紋”( MD5 值，又稱Checksum)，如果任何人對(duì)文件做了任何改動(dòng)，其MD5 值也就是對(duì)應(yīng)的“數(shù)字指紋”都會(huì)發(fā)生變化。對(duì)于eCTD 申報(bào)資料來說，其中每個(gè)文件均會(huì)生成一個(gè)唯一的MD5 值，一旦文件有任何修改，Checksum也隨之改變。
對(duì)于eCTD 系統(tǒng)來說，MD5 技術(shù)可以擴(kuò)展用到文件拷貝后的驗(yàn)證上，來保證拷貝后的文件和拷貝前的文件的一致性，見圖3。
3.4 開展大容量小文件傳輸和存儲(chǔ)技術(shù)的研究
在eCTD 申報(bào)過渡期內(nèi)，采用光盤存儲(chǔ)介質(zhì)線下提交的方式提交申報(bào)資料，同時(shí)積極開展在線網(wǎng)關(guān)提交的技術(shù)研究和可行性方案分析，對(duì)現(xiàn)有的文件存儲(chǔ)算法進(jìn)行優(yōu)化，以滿足eCTD 申報(bào)資料大容量小文件的傳輸和存儲(chǔ)需求。
衡量存儲(chǔ)系統(tǒng)性能主要有2 個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，即IOPS ( input /output per second ) 和數(shù)據(jù)吞吐量。IOPS 即每秒的輸入輸出量( 或讀寫次數(shù)) ，指單位時(shí)間內(nèi)系統(tǒng)能處理的I /O 請(qǐng)求數(shù)量，一般以每秒處理的I/O 請(qǐng)求數(shù)量為單位。I /O 請(qǐng)求通常為讀或?qū)憯?shù)據(jù)操作請(qǐng)求。另一個(gè)重要指標(biāo)是數(shù)據(jù)吞吐量( throughput) ，指單位時(shí)間內(nèi)可以成功傳輸?shù)臄?shù)據(jù)數(shù)量。
傳統(tǒng)磁盤本質(zhì)上是一種機(jī)械裝置，影響磁盤的關(guān)鍵因素是磁盤I /O 服務(wù)時(shí)間，即磁盤完成一個(gè)I /O 請(qǐng)求所花費(fèi)的時(shí)間，它由尋道時(shí)間、旋轉(zhuǎn)延遲和數(shù)據(jù)傳輸時(shí)間3 部分構(gòu)成，如果忽略數(shù)據(jù)傳輸時(shí)間，理論上可以計(jì)算出磁盤的最大IOPS。當(dāng)I /O 訪問模式為隨機(jī)讀寫時(shí)，尋道時(shí)間和旋轉(zhuǎn)延遲相對(duì)于順序讀寫要明顯增加，磁盤IOPS 遠(yuǎn)小于理論上最大值，另外隨機(jī)讀寫單個(gè)文件的效率也要低于連續(xù)讀寫多個(gè)文件。對(duì)于磁盤文件系統(tǒng)來說，無論讀寫都存在元數(shù)據(jù)操作。當(dāng)操作連續(xù)大文件時(shí)，對(duì)元數(shù)據(jù)的操作開銷可被龐大的數(shù)據(jù)操作開銷分?jǐn)?，但小文件的有效讀寫率小于大文件，因此當(dāng)小文件數(shù)量急劇增加時(shí)，對(duì)大量元數(shù)據(jù)的操作會(huì)嚴(yán)重影響系統(tǒng)性能。
由此可見，磁盤最適合順序的大文件I /O 讀寫模式，但非常不適合隨機(jī)的小文件I /O 讀寫模式，這是磁盤文件系統(tǒng)在大容量小文件應(yīng)用下性能表現(xiàn)不佳的根本原因。而磁盤文件系統(tǒng)的設(shè)計(jì)大多都側(cè)重于大文件，故針對(duì)eCTD 系統(tǒng)這種特殊的系統(tǒng)，就需要考慮大容量小文件的設(shè)計(jì)模式。
3.4.1 硬件優(yōu)化設(shè)計(jì)如果不考慮成本問題，硬件優(yōu)化是最為直接有效的優(yōu)化方法，按照減少數(shù)據(jù)訪問時(shí)間的優(yōu)化思路，采用更高性能的硬件來提高大容量小文件存儲(chǔ)性能。如使用速度更快的SSD 作為全部或部分存儲(chǔ)介質(zhì)，部分部署時(shí)作為分層存儲(chǔ)或者Cache 加速，可以顯著提高隨機(jī)讀寫場(chǎng)景下的IOPS /OPS 性能; 采用處理能力更強(qiáng)或更多的CPU，可以提高系統(tǒng)的I /O 處理速度和并發(fā)性; 配置更大空容量的內(nèi)存，以空間換時(shí)間，有效提高數(shù)據(jù)緩存命中率; 采用延遲更小、帶寬更高的網(wǎng)絡(luò)設(shè)備優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)傳輸效率，如萬兆網(wǎng)絡(luò)或InfiniBand 網(wǎng)絡(luò);部署多路徑I /O 通道提高數(shù)據(jù)吞吐量和并發(fā)訪問。硬件優(yōu)化的目標(biāo)是消除I /O 物理通道上的瓶頸，保證理論上的性能最大化，為軟件層面的優(yōu)化工作作鋪墊。
3.4.2 小文件合并傳輸存儲(chǔ)設(shè)計(jì)模式小文件合并存儲(chǔ)是目前優(yōu)化大容量小文件問題最為成功的策略，它通過多個(gè)邏輯文件共享同一個(gè)物理文件，將多個(gè)小文件合并存儲(chǔ)到一個(gè)大文件中，實(shí)現(xiàn)高效的小文件存儲(chǔ)。
在eCTD 系統(tǒng)中，由于光盤機(jī)的特殊性，小文件的拷貝效率平均也只有在1 M·s － 1 左右，采用如圖4所示的模式拷貝，文件平均拷貝效率達(dá)到10 M·s － 1，大大提高了效率。新的文件提交模式見圖4。
其原因首先在于減少了大量元數(shù)據(jù)。通過將大量的小文件存儲(chǔ)到一個(gè)大文件中，從而把大量的小文件數(shù)據(jù)變成大文件數(shù)據(jù)，減少了文件數(shù)量，從而減少了元數(shù)據(jù)服務(wù)中的元數(shù)據(jù)數(shù)量，提高了元數(shù)據(jù)的檢索和查詢效率，降低了文件讀寫的I /O 操作延時(shí)，節(jié)省了大量的數(shù)據(jù)傳輸時(shí)間。合并后的大文件存儲(chǔ)在磁盤文件系統(tǒng)之上，同時(shí)也大大降低了磁盤文件系統(tǒng)在元數(shù)據(jù)和I /O 方面的壓力，這點(diǎn)可以改善每個(gè)節(jié)點(diǎn)的存儲(chǔ)性能。小文件的元數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)會(huì)一并存儲(chǔ)在大文件中，并形成索引文件，訪問時(shí)通過索引進(jìn)行定位。索引文件采用預(yù)加載到Cache 的策略，可以實(shí)現(xiàn)隨機(jī)讀寫小文件只需要1 次I /O。
其次也簡(jiǎn)化了I /O 訪問流程。采用小文件合并存儲(chǔ)后，I/O 訪問流程發(fā)生了極大變化，主要體現(xiàn)在存儲(chǔ)節(jié)點(diǎn)磁盤文件系統(tǒng)上，節(jié)省了原先絕大部分的系統(tǒng)開銷。
3.5 優(yōu)化申報(bào)流程，集成eCTD 系統(tǒng)
改善和優(yōu)化以往藥品申報(bào)受理流程，減輕企業(yè)注冊(cè)負(fù)擔(dān)，提升藥品審評(píng)的效率是本項(xiàng)目的重點(diǎn)目標(biāo)之一，如何利用好eCTD 這把利劍，解決流程和效率的問題，是每個(gè)實(shí)施eCTD 國(guó)家關(guān)注的焦點(diǎn)。既要考慮中國(guó)特色現(xiàn)狀，又要實(shí)現(xiàn)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)相接軌;既要打通中心各業(yè)務(wù)單元隔閡，又要構(gòu)建中心與外部行業(yè)、組織、企業(yè)的聯(lián)合工作組; 既要考慮eCTD申報(bào)方式，又要兼顧非eCTD 申報(bào)過渡期。
eCTD 全面實(shí)行電子申報(bào)，是一個(gè)全新的申報(bào)模式，現(xiàn)有受理系統(tǒng)已無法滿足電子申報(bào)的業(yè)務(wù)需求。同時(shí)，為實(shí)現(xiàn)受理業(yè)務(wù)的統(tǒng)一化管理，解決現(xiàn)有受理系統(tǒng)信息傳輸過程中的延誤和丟失等問題，經(jīng)與業(yè)務(wù)管理處人員多次開會(huì)討論，現(xiàn)已梳理形成整體工作流程圖，并根據(jù)工作流程，擬建設(shè)新的集中受理系統(tǒng)，該系統(tǒng)除完成eCTD 電子申報(bào)外，還可覆蓋中心其他受理業(yè)務(wù)，并實(shí)現(xiàn)申請(qǐng)人在線提交申請(qǐng)、受理人員在線進(jìn)行形式審查、受理狀態(tài)實(shí)時(shí)更新、原始編號(hào)管理、電子資料驗(yàn)證等目標(biāo)，打造完整的一體化服務(wù)平臺(tái)，以便進(jìn)一步優(yōu)化受理流程，提升服務(wù)品質(zhì)，實(shí)現(xiàn)藥品注冊(cè)到上市的全生命周期管理。
3.6 確保技術(shù)規(guī)范及申報(bào)指南，有效指導(dǎo)企業(yè)申報(bào)
在ICH 技術(shù)規(guī)范文件的基礎(chǔ)上，借鑒國(guó)際上已有的藥品注冊(cè)申報(bào)資料的通用格式和要求，結(jié)合中心其他ICH 工作組在中國(guó)CTD 結(jié)構(gòu)上的相關(guān)成果，對(duì)區(qū)域化模塊信息進(jìn)行調(diào)整，并編制中國(guó)的eCTD技術(shù)規(guī)范和驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，以此來進(jìn)一步指導(dǎo)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行申報(bào)資料編制系統(tǒng)的開發(fā)完善和eCTD申報(bào)資料準(zhǔn)備。
3.7 組織和開展有效培訓(xùn)課程
根據(jù)eCTD 的實(shí)施進(jìn)度及要求配套開展相關(guān)的培訓(xùn)工作。包括針對(duì)中心內(nèi)部受理人員、審評(píng)人員及系統(tǒng)管理員對(duì)eCTD 資料管理系統(tǒng)操作方面的培訓(xùn)，以及針對(duì)藥企注冊(cè)人員、電子申報(bào)資料制作人員等相關(guān)人員對(duì)eCTD 基本知識(shí)、eCTD 技術(shù)規(guī)范、eCTD 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)方面的培訓(xùn)，確保eCTD 電子申報(bào)的順利實(shí)施和平穩(wěn)過渡。
4 結(jié)語
eCTD 作為一種先進(jìn)的、格式化的藥品注冊(cè)事務(wù)申請(qǐng)標(biāo)準(zhǔn)，可以極大地減少申請(qǐng)者與審評(píng)者的工作量，并顯著提高醫(yī)藥企業(yè)和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的數(shù)據(jù)交換效率，加快藥品注冊(cè)審批速度，已經(jīng)被越來越多國(guó)家的藥品監(jiān)管部門所接受。這給藥品注冊(cè)，不管是新藥還是仿制藥的開發(fā)工作都帶來了巨大的促進(jìn)和變革。我國(guó)如何順利實(shí)施eCTD，對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)和藥品監(jiān)管部門來說既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。本文首先介紹了藥審中心的主要職責(zé)以及我國(guó)藥品審評(píng)的現(xiàn)狀，說明了實(shí)施eCTD 的必要性和緊迫性; 接下來，指出了我國(guó)實(shí)施eCTD 面臨的各種挑戰(zhàn)，包括法規(guī)、人員、技術(shù)、安全、藥品全生命周期等方面的挑戰(zhàn); 最后，在分析我國(guó)實(shí)施eCTD 存在的問題基礎(chǔ)上，提出了多種有效的對(duì)策，包括法規(guī)銜接、技術(shù)集成、技術(shù)創(chuàng)新、安全保障、加強(qiáng)培訓(xùn)、版本過渡等。相信本文將對(duì)我國(guó)順利、高效實(shí)施eCTD 具有重要的促進(jìn)作用，進(jìn)而提升我國(guó)藥品審評(píng)的效率和質(zhì)量。
（來源：中國(guó)新藥雜志）