目前主流的腫瘤免疫治療方法主要有三種，分別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）療法，過(guò)繼細(xì)胞療法(TILs，TCR-T和CAR-T)以及腫瘤疫苗。本文就將討論這幾種免疫療法的優(yōu)勢(shì)與局限并闡述其上市及臨床研究的現(xiàn)狀。
腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)，放療化療之后第四大癌癥治療支柱。伴隨著人們對(duì)于腫瘤免疫學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)和分子技術(shù)的深入研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境（TME）是免疫抑制性的，腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移與之密切相關(guān)。而腫瘤免疫療法正是利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞，這也是其與傳統(tǒng)治療區(qū)別的關(guān)鍵因素。
1.抗腫瘤免疫療法概述
表1：五種抗腫瘤免疫療法
2.上市及臨床研發(fā)情況
1）ICIs
全球范圍內(nèi)共有22種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其中13款抗PD-1藥物，5款抗PD-L1藥物，兩款抗CTLA-4藥物，1款LAG-3藥物，1款PD-1/CTLA-4雙抗。全球有超過(guò)800多種免疫檢查點(diǎn)抑制藥物臨床在研。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的適應(yīng)癥主要覆蓋黑色素瘤，子宮內(nèi)膜癌，胃癌，肝細(xì)胞癌等實(shí)體腫瘤以及外周T細(xì)胞淋巴瘤以及非霍奇金型淋巴瘤等血液腫瘤。
我國(guó)的的免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究起步較晚，但就上市產(chǎn)品個(gè)數(shù)和研發(fā)水平來(lái)看已居世界前列。目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑全球市場(chǎng)規(guī)模逐年攀升，國(guó)內(nèi)申報(bào)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的企業(yè)已逾百家，呈現(xiàn)井噴之勢(shì)。當(dāng)下的競(jìng)爭(zhēng)格局更是圍繞拓寬適應(yīng)癥，聯(lián)合治療，多靶點(diǎn)組合等形式展開。
2）TILs
目前全世界范圍內(nèi)還未有上市的TILs產(chǎn)品，而Lovance研發(fā)的細(xì)胞療法lifileucel成為目前最有可能上市的TIL產(chǎn)品。該公司在2022年9月10日召開的ESMO會(huì)議中公開了lifileucel用于治療既往接受過(guò)LAG3抗體治療的晚期黑色素瘤的臨床研究，發(fā)現(xiàn)lifileucel治療的ORR達(dá)到38.5%，且60%的患者反應(yīng)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月，這無(wú)疑佐證了療效。不僅如此在一項(xiàng)比較聯(lián)合TIL和伊匹木單抗對(duì)晚期黑色素瘤療效的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究中，也同樣證明了TIL的優(yōu)效，主要終點(diǎn)mPFS（7.2m vs 3.1m）。
3）TCR-T
目前全球范圍內(nèi)唯一上市的TCR-T產(chǎn)品Kimmtrak是由Immunocore研發(fā)的，它于2022.1.25與2022.4.1分別在美國(guó)和歐盟上市，靶點(diǎn)為gp100,CD3,用于HLA-A*02;01陽(yáng)性的無(wú)法切除或者轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤成人患者，而國(guó)內(nèi)尚未有一款TCR-T產(chǎn)品上市。就臨床研發(fā)進(jìn)展來(lái)說(shuō),全球范圍內(nèi)有超過(guò)50種新藥臨床在研，國(guó)內(nèi)也有大約30種TCR-T新藥臨床在研，靶點(diǎn)主要集中在NY-ESO-1，KRAS以及EBV之上。研究的適應(yīng)癥包含鼻咽癌，頭頸瘤，黑色素瘤，軟組織肉瘤等，巨細(xì)胞病毒感染等疾病。目前國(guó)內(nèi)外大部分的臨床研究都處于Ⅰ期或者Ⅱ期階段。
4）CAR-T
全球范圍內(nèi)共有八款CAR-T藥品上市，其中六款藥物靶點(diǎn)為CD19，主要用于復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞ALL和難治性大B淋巴瘤的治療。八款藥物的定價(jià)不菲，諾華的KYMRIAH更是有最貴CAR-T的稱號(hào)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球有超過(guò)六百種CAR-T新藥臨床在研。研究靶點(diǎn)主要集中在CD19，BCMA，CD22,CD20等血液腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)，但隨著對(duì)CAR-T療法，腫瘤微環(huán)境（TME）的研究逐步深入，科研人員把研究方向也轉(zhuǎn)向了一些實(shí)體腫瘤，例如對(duì)胰腺癌，膠質(zhì)瘤，肝細(xì)胞癌等都展開了探索，但這些研究大多處于臨床前和臨床Ⅰ期階段。
5）腫瘤疫苗
盡管腫瘤疫苗是第一款獲批上市的腫瘤免疫治療藥物，但近些年的發(fā)展相對(duì)緩慢。目前全球范圍內(nèi)已有16個(gè)治療性腫瘤疫苗獲批上市，在研癌癥疫苗也有近500種。適應(yīng)證從膀胱腫瘤、黑色素瘤，擴(kuò)展到其他實(shí)體瘤，包括腎細(xì)胞瘤、肺癌、前列腺癌等。
值得注意的是，中國(guó)企業(yè)研發(fā)的腫瘤疫苗已有兩款在全球范圍內(nèi)上市，它們分別是卡介苗和依生生物的YivyKa疫苗。目前臨床研究的主要方向除了拓寬適應(yīng)癥之外，還致力于探索腫瘤疫苗新抗原、開發(fā)個(gè)性化癌癥疫苗以及改善腫瘤疫苗遞送系統(tǒng)。
總結(jié)
免疫系統(tǒng)是殺傷腫瘤細(xì)胞的利器?？鼓[瘤免疫也是時(shí)下抗腫瘤療法的熱點(diǎn)，全世界各大藥企，科研院所也在對(duì)該領(lǐng)域緊密布局，積極創(chuàng)新。關(guān)于腫瘤免疫治療，有如下幾個(gè)比較有潛力的研究方向：篩選更適宜的免疫治療靶點(diǎn)以減輕毒副作用，尋找可信賴的生物標(biāo)志物去指導(dǎo)腫瘤的特異性免疫治療，一些免疫療法適宜地聯(lián)合應(yīng)用去收獲更優(yōu)的治療效果。
（來(lái)源：醫(yī)前沿）