新藥開發(fā)過程中，需要進(jìn)行一系列的體外和動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)，以預(yù)測(cè)臨床潛在風(fēng)險(xiǎn)，確定潛在藥物不良反應(yīng)的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)。但由于種屬間差異，小分子藥物在不同動(dòng)物種屬和人體中的代謝產(chǎn)物可能存在質(zhì)和量上的差異。盡管這些代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上與原形藥物很相似，但仍屬于新化合物，理論上可能會(huì)給患者或臨床受試者帶來與原形藥物不相關(guān)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。近年來越來越多的證據(jù)顯示，某些代謝產(chǎn)物也可能會(huì)對(duì)藥物的藥理學(xué)作用和毒性反應(yīng)有一定的貢獻(xiàn)，并且還可能導(dǎo)致藥物- 藥物相互作用。若某種代謝產(chǎn)物僅在人體中出現(xiàn)，或在人體中的水平遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)試驗(yàn)所用動(dòng)物種屬中的暴露水平，標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)試驗(yàn)可能無法識(shí)別或充分識(shí)別這些臨床相關(guān)代謝產(chǎn)物的安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，在小分子藥物開發(fā)過程的不同階段，應(yīng)盡早采用不同的方法檢測(cè)和表征原形藥物在動(dòng)物和人體中的代謝特征，并將人體代謝產(chǎn)物與毒理學(xué)試驗(yàn)受試動(dòng)物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物進(jìn)行比較，對(duì)于有安全性擔(dān)憂的人體代謝產(chǎn)物，需要時(shí)應(yīng)開展必要的非臨床安全性研究，以更好的表征代謝產(chǎn)物的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
本文根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則，并結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對(duì)小分子代謝產(chǎn)物安全性評(píng)價(jià)的監(jiān)管要求及研究策略進(jìn)行了總結(jié)歸納，以供研發(fā)人員和審評(píng)人員參考。
1.可導(dǎo)致安全性擔(dān)憂的人體代謝產(chǎn)物
早在2002 年，就有研究表明對(duì)于在人體血漿中占藥物相關(guān)物質(zhì)總量的25%及以上水平的代謝產(chǎn)物，應(yīng)在毒理學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物中達(dá)到相當(dāng)或更高的暴露。
隨后，來自行業(yè)?監(jiān)管機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)對(duì)該觀點(diǎn)進(jìn)行了廣泛的討論，并基于已知的代謝產(chǎn)物導(dǎo)致毒性的案例對(duì)這一觀點(diǎn)進(jìn)行了改進(jìn)和修正。2008年，美國(guó)食品藥物管理局( Food and Drug Administration， FDA) 發(fā)布了一份指導(dǎo)原則，認(rèn)為含量占人體血漿中原形藥物暴露量10% 及以上的代謝產(chǎn)物可能會(huì)導(dǎo)致安全性擔(dān)憂，需要進(jìn)行非臨床表征。最終，在國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)( International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use， ICH) M3( R2) 指導(dǎo)原則的協(xié)調(diào)下，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)引發(fā)安全性擔(dān)憂的代謝產(chǎn)物暴露閾值達(dá)成了一致，即當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)人體中某代謝產(chǎn)物的暴露量超過藥物相關(guān)總暴露量的10%，且該代謝產(chǎn)物在人體中的暴露量明顯超過在毒理學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物中的最大暴露量( ≥2 倍) 時(shí)，需在大規(guī)模臨床試驗(yàn)( 通常指Ⅲ期臨床試驗(yàn)) 開始之前對(duì)該代謝產(chǎn)物進(jìn)行相應(yīng)的非臨床表征。FDA 于2016年對(duì)其指導(dǎo)原則進(jìn)行了修訂，與ICH M3( R2) 保持一致。
值得注意的是，10%僅僅是當(dāng)前指導(dǎo)原則推薦的需要對(duì)人體代謝產(chǎn)物引起關(guān)注的閾值，還需要結(jié)合代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)?反應(yīng)活性?在血漿/組織中的蓄積性以及原形藥物的臨床擬用劑量等特點(diǎn)，按照具體問題具體分析的原則綜合考慮。對(duì)于每日給藥量比較小的藥物( 如小于每天10 mg) ，當(dāng)代謝產(chǎn)物比例更大時(shí)，可能才需要對(duì)該代謝產(chǎn)物進(jìn)行非臨床表征。相反，對(duì)于每日給藥劑量比較大的藥物，即使代謝產(chǎn)物低于10%閾值，如果代謝產(chǎn)物從結(jié)構(gòu)上具有毒性擔(dān)憂，或在血漿或組織中有蓄積可能，也可能需要對(duì)該代謝產(chǎn)物進(jìn)行非臨床表征。除血漿中代謝產(chǎn)物暴露量外，組織中的代謝產(chǎn)物的蓄積也是需要特別關(guān)注的一個(gè)方面。例如，Casopitant 非臨床研究顯示，重復(fù)給藥后藥物可在血漿中達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且血漿中代謝產(chǎn)物M200水平較低，但在犬心肌中發(fā)現(xiàn)了濃度較高?且可蓄積的M200 以及與之相關(guān)的心臟毒性。此外，代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)及反應(yīng)活性也是評(píng)估其是否存在安全性問題的重要考慮因素。進(jìn)入機(jī)體的藥物通常會(huì)通過Ⅰ相和Ⅱ相代謝途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。對(duì)于Ⅰ相代謝產(chǎn)物，很可能具有化學(xué)活性和藥理活性，因此可能需要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。Ⅱ相結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物一般具有較好的水溶性，并且無明顯的藥理學(xué)活性，因此通?？擅庥谶M(jìn)一步的非臨床研究。但對(duì)于一些有安全性擔(dān)憂的代謝產(chǎn)物，例如一些結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定并且具有反應(yīng)活性的乙酰葡糖糖醛酸( acylglucuronide) 代謝產(chǎn)物，則可能需要進(jìn)一步的安全性評(píng)估。
目前監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的指導(dǎo)原則主要關(guān)注的是化學(xué)穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物，對(duì)于具有高化學(xué)反應(yīng)性的活性代謝產(chǎn)物，由于其不穩(wěn)定?半衰期較短，通常很難檢測(cè)到，因此也很難對(duì)它們進(jìn)行安全性評(píng)估。這些活性代謝產(chǎn)物在某些情況下可能會(huì)導(dǎo)致特異性藥物不良反應(yīng)( idiosyncratic adverse drug reactions，IADRs) 。由于IADRs 具有低發(fā)生率( 1 /100 000 ~ 1 /10 000) 和不可預(yù)測(cè)的特點(diǎn)，往往直到藥物開發(fā)后期或大量患者廣泛應(yīng)用時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。盡管活性代謝產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致安全性擔(dān)憂，并且在藥物總體毒性中有一定的貢獻(xiàn)，但目前尚未有好的方法來檢測(cè)和評(píng)估活性代謝產(chǎn)物風(fēng)險(xiǎn)。由于這些活性代謝產(chǎn)物可能會(huì)被轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，如谷胱甘肽結(jié)合物。這些谷胱甘肽結(jié)合物主要形成于肝，隨后以谷胱甘肽結(jié)合物的形式通過膽汁排泄，或以巰基尿酸衍生物( 尤其是以N - 乙酰半胱氨酸) 的形式通過尿液排泄。若在體液中檢出了這些代謝產(chǎn)物，則提示有可能形成了活性代謝產(chǎn)物。此外，還可以采用放射性標(biāo)記的化合物檢測(cè)與蛋白的共價(jià)結(jié)合作用來評(píng)估是否形成了活性代謝產(chǎn)物。目前行業(yè)界通常會(huì)在藥物設(shè)計(jì)時(shí)盡量避免采用可形成活性代謝產(chǎn)物的警示結(jié)構(gòu)來降低活性代謝產(chǎn)物的形成及潛在毒性的發(fā)生。此外，人體給藥劑量和藥物的代謝途徑也是影響活性代謝產(chǎn)物及繼發(fā)的IADRs 形成的最為重要的因素。每日給藥劑量< 10 mg 的藥物似乎很少會(huì)導(dǎo)致IADRs，但> 50 ~ 100 mg 的藥物肝毒性發(fā)生率會(huì)更高。體內(nèi)的多種代謝途徑和高清除速率，也可能是某些藥物在體外檢測(cè)到活性代謝產(chǎn)物形成而在體內(nèi)未見明顯毒性的重要原因。
2.藥物開發(fā)過程中的代謝產(chǎn)物研究策略
在藥物開發(fā)的不同階段應(yīng)通過體外和體內(nèi)研究明確其代謝特征。通常應(yīng)在首次臨床試驗(yàn)開始前完成體外代謝研究，在藥物開發(fā)早期完成動(dòng)物體內(nèi)代謝研究，并且盡可能早的開展人體代謝產(chǎn)物研究，以盡早發(fā)現(xiàn)人和動(dòng)物之間代謝產(chǎn)物的質(zhì)和/或量的差異，以便在開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)開始前，對(duì)那些可能導(dǎo)致安全性擔(dān)憂的人體特有代謝產(chǎn)物或非成比例代謝產(chǎn)物進(jìn)行充分非臨床評(píng)估，預(yù)測(cè)并降低受試者的非預(yù)期安全性風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合技術(shù)指導(dǎo)原則要求以及業(yè)界實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)了業(yè)界常用的代謝產(chǎn)物研究策略。
在首次臨床試驗(yàn)開始之前，采用常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬和人的肝微粒體?肝切片或肝細(xì)胞進(jìn)行體外代謝研究，確定候選藥物的體外代謝速率及主要代謝產(chǎn)物和代謝途徑，初步比較動(dòng)物種屬與人體的代謝差異，以支持后續(xù)毒理學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物種屬選擇。需要注意的是，這種種屬間的比較主要基于色譜保留時(shí)間和質(zhì)譜數(shù)據(jù)，代謝產(chǎn)物的確切結(jié)構(gòu)和絕對(duì)量尚不明確。盡管這些體外方法對(duì)體內(nèi)循環(huán)代謝產(chǎn)物的預(yù)測(cè)能力有限，但基于這些體外代謝對(duì)比研究數(shù)據(jù)，可在開發(fā)早期選擇相關(guān)動(dòng)物種屬開展毒理學(xué)試驗(yàn)，以盡可能覆蓋人體代謝產(chǎn)物，提高對(duì)人體代謝產(chǎn)物相關(guān)安全風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。此外，在此階段還可以對(duì)動(dòng)物體內(nèi)代謝產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量分析，并與體外代謝研究結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，以更好地了解這些體外代謝試驗(yàn)結(jié)果對(duì)體內(nèi)代謝的預(yù)測(cè)能力。
隨著高分辨率質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，對(duì)微量代謝產(chǎn)物的檢測(cè)也已逐漸成為常規(guī)，時(shí)間飛行質(zhì)譜和Orbitrap質(zhì)譜等已成為血漿代謝產(chǎn)物研究中強(qiáng)有力的分析設(shè)備。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)期間，可采用這些技術(shù)對(duì)多次給藥劑量遞增試驗(yàn)中達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的人體血漿樣本進(jìn)行分析。由于在此階段尚未獲得代謝產(chǎn)物的標(biāo)準(zhǔn)品，僅基于質(zhì)譜數(shù)據(jù)并不能對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行絕對(duì)定量，但某些情況下，UV 數(shù)據(jù)可提供代謝產(chǎn)物與原型藥物的相對(duì)豐度?？刹捎没旌匣|(zhì)方法對(duì)動(dòng)物和人血漿樣本中代謝產(chǎn)物進(jìn)行相對(duì)定量分析。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)期間，通常會(huì)開展嚙齒類動(dòng)物放射性標(biāo)記的物質(zhì)平衡研究，研究者也可采用動(dòng)物和人共有代謝產(chǎn)物的放射性標(biāo)記反應(yīng)的反應(yīng)因子來定量人體代謝產(chǎn)物。
通過對(duì)動(dòng)物和人體血漿樣本中的代謝產(chǎn)物進(jìn)行比較，可初步確定動(dòng)物中代謝產(chǎn)物是否足以覆蓋人體代謝產(chǎn)物。研究者可根據(jù)初步的對(duì)比結(jié)果做出是否進(jìn)一步開展研究的決策，若動(dòng)物中的代謝產(chǎn)物不足以覆蓋人體代謝產(chǎn)物，此時(shí)研究者可選擇開展進(jìn)一步的研究，如鑒定代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)?采用標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行定量。由于代謝產(chǎn)物暴露量有可能不超過藥物相關(guān)總暴露量的10%，而且此時(shí)尚未開展概念驗(yàn)證研究，藥物在后續(xù)開發(fā)過程中很可能會(huì)因缺乏生物學(xué)活性而開發(fā)失敗，此時(shí)也可選擇不做任何進(jìn)一步研究。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束和/或Ⅲ期臨床試驗(yàn)前，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，所有必要的代謝產(chǎn)物研究均應(yīng)已經(jīng)完成，包括采用放射性標(biāo)記藥物開展的人體吸收?分布?代謝?排泄( absorption， distribution， metabolism， and excretion， ADME) 研究，全面闡明了藥物相關(guān)物質(zhì)在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，獲得了人體血漿中全面的代謝產(chǎn)物譜和定量信息。對(duì)于在人體中發(fā)現(xiàn)特有代謝產(chǎn)物或者非成比例代謝產(chǎn)物( 即于藥物相關(guān)總暴露量的10%，且毒理學(xué)試驗(yàn)受試動(dòng)物體內(nèi)相應(yīng)代謝產(chǎn)物暴露量不能覆蓋人體代謝產(chǎn)物暴露量) ，應(yīng)在大規(guī)模臨床試驗(yàn)( 通常指Ⅲ期臨床試驗(yàn)) 前完成相應(yīng)的非臨床研究。
3.代謝產(chǎn)物的非臨床安全性評(píng)價(jià)
根據(jù)治療靶點(diǎn)?擬定適應(yīng)癥和患者人群，藥物開發(fā)過程中的代謝產(chǎn)物非臨床研究?jī)?nèi)容和類型會(huì)有所不同。對(duì)于用于晚期腫瘤患者的藥物，一般無需對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行非臨床評(píng)價(jià)。除晚期腫瘤適應(yīng)癥外，對(duì)于適應(yīng)癥為嚴(yán)重的?危及生命疾病的藥物( 如耐藥人類免疫缺陷病毒感染?先天性酶缺乏疾病等) ，若藥物可使患者明顯獲益，或者尚未有有效的治療藥物批準(zhǔn)上市，為優(yōu)化和加快藥物的開發(fā)，在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通并達(dá)成一致后，可按照case - by - case 的原則減少代謝產(chǎn)物非臨床安全性試驗(yàn)的數(shù)量或類型。
若需要對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行非臨床安全性試驗(yàn)，一般采用2種方式進(jìn)行代謝產(chǎn)物的非臨床安全性評(píng)價(jià)。
在常規(guī)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中鑒定出一種可以產(chǎn)生該代謝產(chǎn)物并有足夠暴露水平的動(dòng)物種屬，采用原形藥物在該動(dòng)物種屬中開展非臨床安全性試驗(yàn); ②合成或分離代謝產(chǎn)物，并直接給予動(dòng)物，評(píng)價(jià)其安全性。對(duì)于具有特定化學(xué)結(jié)構(gòu)( 如特殊立體異構(gòu)體?復(fù)雜的共軛復(fù)合物等) 的代謝產(chǎn)物，可能無法采用常規(guī)的化學(xué)合成方法合成，鑒別分離出的代謝產(chǎn)物的量也可能不足以開展毒理學(xué)試驗(yàn)。直接將代謝產(chǎn)物給予動(dòng)物，可能會(huì)存在后續(xù)代謝，因而可能不會(huì)反映臨床實(shí)際情況，無法評(píng)價(jià)它們?cè)谒幬镎w毒性中的特定作用，可能會(huì)使得毒理學(xué)評(píng)價(jià)變得復(fù)雜。應(yīng)根據(jù)代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)?溶解性?合成/分離的難易程度?吸收難易程度以及代謝穩(wěn)定性等因素綜合考慮代謝產(chǎn)物的非臨床研究策略。
若代謝產(chǎn)物存在安全性擔(dān)憂，通常需要在以下非臨床安全性試驗(yàn)中對(duì)代謝產(chǎn)物的安全性進(jìn)行界定。①在一種相關(guān)動(dòng)物種屬中開展重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，試驗(yàn)給藥期限應(yīng)符合ICH M3( R2) 要求; ②遺傳毒性試驗(yàn): 包括點(diǎn)突變?cè)囼?yàn)和體外染色體畸變?cè)囼?yàn)，若結(jié)果為不確定和/或陽(yáng)性，則需要進(jìn)行完整的遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn); ③生殖毒性試驗(yàn): 在一種相關(guān)動(dòng)物種屬中開展的胚胎- 胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn); ④致癌性試驗(yàn): 對(duì)于連續(xù)用藥至少6 個(gè)月，或需間歇用藥用于治療慢性或周期性復(fù)發(fā)疾病的藥物，若原形藥物的致癌性試驗(yàn)中未能對(duì)代謝產(chǎn)物的潛在致癌性進(jìn)行充分評(píng)估，還需要進(jìn)行一項(xiàng)致癌性試驗(yàn)。若無需開展致癌性試驗(yàn)，應(yīng)考慮開展一項(xiàng)體內(nèi)微核試驗(yàn)。在對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)時(shí)，Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，已在人體中評(píng)估了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)?呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等安全藥學(xué)試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的影響，因此一般無需對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行安全藥理學(xué)評(píng)價(jià)。但是，如果在人體中觀察到了原形藥物非臨床試驗(yàn)中未預(yù)測(cè)到的安全藥理學(xué)信號(hào)，為更好的了解作用機(jī)制，可考慮對(duì)這些人體代謝產(chǎn)物開展附加的安全藥理學(xué)試驗(yàn)。
值得注意的是，以上試驗(yàn)并非代謝產(chǎn)物非臨床安全性研究的標(biāo)準(zhǔn)組合，可根據(jù)原形藥物已有的非臨床安全性試驗(yàn)中代謝產(chǎn)物暴露情況按照具體問題具體分析的原則選擇合適的非臨床研究計(jì)劃。例如，原形藥物已有的非嚙齒類重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中代謝產(chǎn)物暴露量已可完全覆蓋人體中的代謝產(chǎn)物暴露量，而采用嚙齒類動(dòng)物開展的生殖毒性試驗(yàn)?遺傳毒性試驗(yàn)以及致癌性試驗(yàn)中未能對(duì)代謝產(chǎn)物的安全性進(jìn)行充分評(píng)估，僅需要對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行相應(yīng)的非臨床安全性試驗(yàn)。
此外，需要關(guān)注的是，體外遺傳毒性試驗(yàn)應(yīng)采用代謝產(chǎn)物開展，體內(nèi)毒理學(xué)試驗(yàn)可根據(jù)具體情況選擇代謝產(chǎn)物或原形藥物在相關(guān)動(dòng)物種屬中開展，體內(nèi)試驗(yàn)給藥途徑應(yīng)盡可能與原形藥物的擬定臨床給藥途徑保持一致，在某些特殊情況下，為確保代謝產(chǎn)物能夠充分暴露，也可采用其它給藥途徑。無論采用那種方式開展體內(nèi)非臨床安全性試驗(yàn)，均需要收集毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，以證明代謝產(chǎn)物的暴露量足以涵蓋最大治療劑量下人體暴露量。
4.總結(jié)
由于種屬間的代謝差異，可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物和人體的代謝產(chǎn)物存在質(zhì)和量的差異。這有可能會(huì)導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)試驗(yàn)未能充分評(píng)估人體代謝產(chǎn)物的安全性風(fēng)險(xiǎn)。本文介紹了何時(shí)以及如何鑒定可能引起安全性擔(dān)憂的代謝產(chǎn)物，并針對(duì)這些代謝產(chǎn)物如何進(jìn)行非臨床安全性研究提供了建議。在小分子藥物開發(fā)過程中，應(yīng)盡可能早的開展人體代謝產(chǎn)物研究，雖然高分辨率質(zhì)譜技術(shù)在表征代謝產(chǎn)物譜方面具有優(yōu)異的表現(xiàn)，但由于缺乏代謝產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)品，該方法并不能對(duì)所有代謝產(chǎn)物進(jìn)行絕對(duì)定量。放射性標(biāo)記的人體物質(zhì)平衡研究仍是當(dāng)前對(duì)代謝產(chǎn)物譜進(jìn)行定量研究的最佳方法，該方法不僅可確保血漿中所有代謝產(chǎn)物( 包括那些高分辨率質(zhì)譜分析中丟失的未知代謝產(chǎn)物) 被準(zhǔn)確鑒別，還可在缺少標(biāo)準(zhǔn)品的情況下計(jì)算出代謝產(chǎn)物的暴露量占藥物相關(guān)總物質(zhì)暴露量的比例。通常，對(duì)于在人體中發(fā)現(xiàn)的特有代謝產(chǎn)物或者非成比例代謝產(chǎn)物，即大于藥物相關(guān)總暴露量的10%，且毒理學(xué)試驗(yàn)受試動(dòng)物體內(nèi)相應(yīng)代謝產(chǎn)物暴露量不能覆蓋人體代謝產(chǎn)物暴露量( 低于50%) ，應(yīng)關(guān)注該代謝產(chǎn)物的安全性。結(jié)合代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)( Ⅰ/Ⅱ相代謝產(chǎn)物) ?反應(yīng)活性?在血漿/組織中的蓄積性以及原形藥物的擬定適應(yīng)癥?臨床擬用劑量和擬用患者人群等特點(diǎn)，按照具體問題具體分析的原則綜合考慮是否有必要對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)。若需在對(duì)代謝產(chǎn)物的安全性進(jìn)行界定，應(yīng)在大規(guī)模臨床試驗(yàn)前完成代謝產(chǎn)物的非臨床安全性評(píng)估，在至少一種相關(guān)動(dòng)物種屬開展的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)?胚胎- 胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)?致癌性試驗(yàn)( 無需開展致癌性試驗(yàn)時(shí)為體內(nèi)微核試驗(yàn)) 中充分暴露和評(píng)估代謝產(chǎn)物的安全性風(fēng)險(xiǎn)，并且還應(yīng)在一項(xiàng)評(píng)估致突變和一項(xiàng)評(píng)估染色體損傷為終點(diǎn)的體外遺傳毒性試驗(yàn)中評(píng)估代謝產(chǎn)物的遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)。
（來源：醫(yī)前沿）