未來10年，多款“重磅炸彈”將迎來“專利懸崖”危機(jī)。FiercePharma梳理了一份這十年間關(guān)鍵專利將在美國失效的15大品種，值得注意的是，當(dāng)前全球銷售額排名前20的藥物中，有9款將在未來10年失去關(guān)鍵專利保護(hù)。其中，2020年最暢銷的前四名藥物：阿達(dá)木單抗（Humira）、帕博利珠單抗（Keytruda）、來那度胺（Revlimid）和阿哌沙班（Eliquis）赫然在列。
未來十年關(guān)鍵專利到期Top 15藥物
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（來源：FiercePharma）
當(dāng)然，目前還很難準(zhǔn)確預(yù)測這些藥物將在何時(shí)迎來激烈的仿制藥競爭，因?yàn)槠溆锌赡苌暾埩硕喾N專利，相關(guān)藥企也可能會(huì)訴諸法律手段來阻止仿制藥的上市。但無論如何，為支柱產(chǎn)品尋找“接班人”都是藥企的頭等大事。
Humira：全球“藥王”后繼者在哪？
艾伯維的Humira在美國的專利保護(hù)將于2023年到期。作為全球“藥王”，Humira面臨的生物類似藥競爭一直備受關(guān)注。去年，該藥對艾伯維收入的貢獻(xiàn)占比約為43%，對于該公司的重要性不言而喻。
事實(shí)上，艾伯維也為應(yīng)對Humira的“專利懸崖”做了多年準(zhǔn)備，通過專利策略、談判、訴訟等手段，成功阻止生物類似藥在美國上市。2017年9月，艾伯維與安進(jìn)簽訂了第一份Humira生物類似藥協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，安進(jìn)將于2023年1月在美國市場率先推出生物類似藥，其他制藥商的生物類似藥也將于2023年不同時(shí)間點(diǎn)陸續(xù)進(jìn)入美國市場。截至目前，艾伯維已至少簽訂了8份協(xié)議，其中包括勃林格殷格翰、邁藍(lán)、山德士等。
生物類似藥的競爭終將到來，屆時(shí)誰能補(bǔ)上Humira銷售額下降的缺口？艾伯維也在尋找應(yīng)對策略。2019年，其與艾爾建達(dá)成收購協(xié)議，得到了后者的A型肉毒毒素、卡利拉嗪等重磅或潛在重磅產(chǎn)品，再加上其自己的擁有抗腫瘤產(chǎn)品伊布替尼和維奈克拉，或許將成為未來的業(yè)績支柱。而在自身免疫疾病治療領(lǐng)域，艾伯維也力求進(jìn)一步鞏固市場地位，瑞莎珠單抗 （Skyrizi）與烏帕替尼（Rinvoq）被其寄予厚望，希望其能成為接棒Humira的后代產(chǎn)品。
Skyrizi是艾伯維開發(fā)的一款I(lǐng)L-23 p19單抗，已經(jīng)獲批斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、泛發(fā)性膿皰型牛皮癬、紅皮病型銀屑病等適應(yīng)癥，是所有IL-23p19單抗產(chǎn)品中獲批適應(yīng)癥數(shù)量最多的藥物。就市場增長趨勢而言，Skyrizi上市第2年就超過Humira第3年的收入。不過，在自身免疫疾病治療領(lǐng)域，競爭也在加速。IL-23p19藥物瑞莎珠單抗、古塞奇尤單抗和mirikizumab，IL-12p40藥物烏司奴單抗和briakinumab，IL-17A藥物依奇珠單抗和司庫奇尤單抗以及阿達(dá)木生物類似藥等，都將是該領(lǐng)域的有力競爭者。
2019年，Rinvoq首次獲批上市，僅類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一項(xiàng)適應(yīng)癥，其銷售額便從4700萬美元激增至去年的7.3億美元。但目前該藥適應(yīng)癥擴(kuò)展的上市申請因JAK抑制劑類安全問題而備受困擾。
在國內(nèi)，2010年阿達(dá)木單抗首次獲批。去年，百奧泰的格樂立成為國內(nèi)首個(gè)獲批的阿達(dá)木單抗類似物。僅僅相隔一個(gè)月，海正藥業(yè)的安健寧、信達(dá)的蘇立信又相繼獲批。復(fù)宏漢霖、眾合醫(yī)藥等國內(nèi)企業(yè)也緊隨其后。
在阿達(dá)木單抗注射液正式上市銷售之后，百奧泰也打破了零營收的狀態(tài)，2020年共錄得來自銷售格樂立的收入1.83億元。預(yù)計(jì)隨著阿達(dá)木單抗生物類似物的上市，中國市場的阿達(dá)木單抗?jié)B透率將快速提高，市場規(guī)模有望快速提升。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，中國阿達(dá)木單抗生物類似藥的市場規(guī)模預(yù)計(jì)在2023年將達(dá)到47億元。
Keytruda：2023年有望登頂 默沙東需未雨綢繆
默沙東的PD-1之王 Keytruda將在2028年失去在美國市場的獨(dú)占權(quán)。該藥2014年首次獲得美國FDA批準(zhǔn)，目前仍處于增長軌道。2020年，Keytruda全球銷售額增長30%，達(dá)到143.8億美元，該藥對于默沙東業(yè)績的貢獻(xiàn)占比達(dá)到30%。
Evaluate Pharma在去年12月發(fā)布的一份報(bào)告中預(yù)測，作為PD-1/L1抑制劑中毋庸置疑的王者，Keytruda有望在2023年取代艾伯維的Humira，成為全球最暢銷的藥物。該藥到2026年的全球銷售額可能達(dá)到243.2億美元。
另一方面，Keytruda越來越成功，默沙東就越需要為該藥在2028年“專利懸崖”到來之前做好準(zhǔn)備。事實(shí)上，生物類似藥已經(jīng)在醞釀之中：一家名為PlantForm Corporation的加拿大公司最近宣布與巴西衛(wèi)生部的Bio-Manguinhos/Fiocruz合作，為巴西市場開發(fā)Keytruda生物類似藥?？偛课挥谙つ岬腘euClone Pharmaceuticals與印度血清研究所也在合作開發(fā)包括Keytruda生物類似藥在內(nèi)的項(xiàng)目。
默沙東研發(fā)線上的相關(guān)產(chǎn)品或許可以在一定程度上幫助應(yīng)對生物類似藥的挑戰(zhàn)。其中包括15價(jià)肺炎球菌疫苗V114，其可以與輝瑞的重磅炸彈Prevnar 13及新獲批的Prevnar 20相媲美。P2X3受體拮抗劑Gefapixant治療慢性咳嗽目前正在接受FDA的審評，該藥也具有更廣泛適應(yīng)癥應(yīng)用潛力。
但這些藥物都不足以填補(bǔ)Keytruda未來的收入缺口，因此默沙東也在外部尋找業(yè)務(wù)發(fā)展機(jī)會(huì)。該公司剛剛通過將其女性健康、生物類似藥和成熟藥物分拆到Organon中，籌集了90億美元現(xiàn)金，對收購蠢蠢欲動(dòng)。
今年年初，默沙東以約19億美元的價(jià)格收購了Pandion Therapeutics，獲得了一種用于潛在治療自身免疫性疾病的IL-2藥物。其還斥資27.5億美元收購VelosBio，以開發(fā)潛在的一流ROR1抗癌藥物偶聯(lián)物。
Revlimid & Eliquis：BMS壓力大 或開啟“買買買”
對于百時(shí)美施貴寶（BMS）而言，不僅是Revlimid與Eliquis，Opdivo也將在未來10年內(nèi)在美國失去專利保護(hù)。隨著重磅產(chǎn)品陸續(xù)迎來“專利懸崖”，預(yù)計(jì)BMS將成為未來幾年最活躍的并購交易者之一。
Revlimid是BMS在2019年初以740億美元收購新基時(shí)獲得。彼時(shí)，該藥的未來尚因?qū)＠麊栴}而充滿不確定性，在與仿制藥制造商達(dá)成的一系列和解以及在美國專利訴訟的一次大勝，才消除了一些不確定性。
2020年9月，BMS與4家仿制藥公司（Natco、Alvogen、雷迪博士實(shí)驗(yàn)室和太陽制藥）達(dá)成和解協(xié)議，最早可能會(huì)在2022年3月推出數(shù)量有限的Revlimid仿制藥上市。該協(xié)議將在2026年1月31日結(jié)束，屆時(shí)這些公司可以自由銷售“無限量”的仿制藥。
在國內(nèi)，2013年1月，來那度胺膠囊獲批上市。2020年北京雙鷺?biāo)帢I(yè)來那度胺膠囊通過一致性評價(jià)，成為繼正大天晴和齊魯制藥之后，國內(nèi)第3家過評的企業(yè)。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013-2017年，來那度胺國內(nèi)增速不是很快市場，主要是由于進(jìn)口藥價(jià)格較高，在國內(nèi)市場有些水土不服。2018年該產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)保后，市場快速提升，特別是進(jìn)入2019年，來那度胺膠囊銷售額上升至7.1億元。
Eliquis的仿制藥已經(jīng)獲得了美國FDA的初步批準(zhǔn)，但由于去年的和解與關(guān)鍵訴訟，BMS/輝瑞至少在2026年之前能夠抵御仿制藥競爭對手。2020年，阿哌沙班銷售額為91.7億美元，同比增長16%，成功躋身2020年全球五大暢銷藥物之列。
事實(shí)上，多年來BMS與輝瑞一直在努力抗擊仿制藥商。例如，2017年，BMS與輝瑞對25家進(jìn)行了Eliquis仿制藥上市申請的公司發(fā)起了專利侵權(quán)訴訟。同年8月，美國專利商標(biāo)局授予Eliquis一項(xiàng)關(guān)鍵物質(zhì)成分專利，將專利期限從2023年2月延長至2026年11月。該藥還有一項(xiàng)配方專利，到2031年才到期。
為了應(yīng)對“專利懸崖”挑戰(zhàn)，BMS也對研發(fā)線進(jìn)行了擴(kuò)張并提高多樣化。新上市的主要產(chǎn)品包括：2019年獲批的全球首個(gè)紅細(xì)胞成熟劑，同時(shí)也是近10年來批準(zhǔn)的首個(gè)用于骨髓增生異常綜合征的新藥Reblozyl；2020年3月獲批用于治療多發(fā)性硬化的新一代高選擇性S1PR1/5抑制劑奧扎莫德（Zeposia）；2020年9月獲批的微創(chuàng)新制劑口服阿扎胞苷（Onureg），是第一個(gè)作為一線維持療法可延長急性粒細(xì)胞白血病總生存期的藥物等。上述3款新藥在2020年合計(jì)帶來了1.38億美元的收入，是驅(qū)動(dòng)BMS未來業(yè)績增長的關(guān)鍵力量。
除全球前四暢銷藥，禮來、安進(jìn)、諾華、武田、諾和諾德都有2020年銷售額在30億美元以上的產(chǎn)品將在未來十年專利到期。
（來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)）