我經(jīng)過了十多年跟蹤性新藥的實踐，做了十幾個me too、me worse，卻痛苦地發(fā)現(xiàn)這是自欺欺人的、昂貴的、無效的勞動，十到十五年一個新藥研發(fā)出來，再生產(chǎn)，從商業(yè)角度來講這個藥成功的可能性是沒有的，Me-too新藥模式雖然簡單，但是開發(fā)費用一樣昂貴，一樣要花大量的時間來。我現(xiàn)在不想這樣做了，也希望大家不要這樣做。
——黃振華
做新藥是世界上最難的工作，沒有捷徑。一個新藥研發(fā)成本大概26億美金，發(fā)現(xiàn)新藥對大藥廠來講也是一個很大的挑戰(zhàn)，因為投入越來越多，產(chǎn)出卻越來越低。對中國醫(yī)藥企業(yè)而言，基于臨床未滿足的需求，回歸到新藥的基本目的，從臨床中發(fā)現(xiàn)新藥，打造出真正的Me-only新藥是唯一出路。
常規(guī)模式的疑問
首創(chuàng)新藥模式(First-in-class)要求高，多數(shù)立項基于基礎(chǔ)科學(xué)的進步，該模式競爭力強，但是經(jīng)驗不足實力不濟的企業(yè)容易被大藥廠Me-too。大藥廠之所以爭先恐后做首創(chuàng)新藥，其根本原因在于首創(chuàng)新藥在市場的頂端優(yōu)勢導(dǎo)致的馬太效應(yīng)。一旦一個新藥成為首創(chuàng)新藥，該靶點的其他新藥就被Me-too，首創(chuàng)新藥競爭優(yōu)勢就自然體現(xiàn)了。
國內(nèi)企業(yè)所謂的First-in-class大多是國外公司研究多年而未成藥的靶點或者是學(xué)校里面研究的沒有經(jīng)過認可的老“新”靶點。特別是腫瘤領(lǐng)域，靶點日新月異，很多靶點還沒有來得及成藥就被其他新的靶點淘汰了，而且只要這個靶點有希望，大藥廠很容易反超，DPP4抑制劑默克反超諾華就是很好的例子。該模式不適合中國公司。
快速跟蹤性新藥模式(Me-too、Me-better、Best-in-class)其實并沒有區(qū)別，只是在首創(chuàng)新藥的夾縫中艱難尋求生存空間。幾乎所有的中國公司均采取這樣的新藥模式。這種模式的時效性非常強，和首創(chuàng)新藥上市相差三年內(nèi)的快速跟蹤性新藥有一定機會，但是仍面臨首創(chuàng)新藥馬太效應(yīng)的壓制;在首創(chuàng)新藥五年后上市的快速跟蹤性新藥基本上沒有機會，其銷售沒有達峰的時候就被首創(chuàng)新藥的仿制藥終結(jié)。
中國公司Me-too(better、worse)新藥多數(shù)比首創(chuàng)新藥滯后十年以上。而且，如果這樣的模式有機會，國外公司為什么不在自己的首創(chuàng)新藥開發(fā)的同時，把其Back-up的項目推入市場?(多數(shù)Back-up對其首創(chuàng)新藥來說屬于Me-better)或者把同個靶點的多個模塊新藥同時進入開發(fā)?
很多公司把臨床前以及臨床的數(shù)據(jù)中對比首創(chuàng)新藥少許的優(yōu)勢認為是一種Me-better，事實上，這樣的Me-better上市以后被淘汰的例子越來越多。比如BI的DPP4藥物利格列汀(Linagliptin)。當(dāng)然，如果你真有能力看出首創(chuàng)藥物的漏洞，并能找到彌補這些漏洞的優(yōu)化、評價手段和臨床開發(fā)辦法，敢于投入巨資擴大目標(biāo)機理的臨床用途，那么Best-in-class 無疑可以是很有效的研發(fā)策略，如立普妥。但從研發(fā)的角度看，找到能在臨床上比首創(chuàng)藥物更好的跟進藥物的難度遠超過絕大多數(shù)研發(fā)企業(yè)所能想象。如果首創(chuàng)藥物有明顯缺陷，如半衰期短、劑量太大，原創(chuàng)公司自己肯定會有跟進藥物解決這些問題，基本輪不到其他人。
綜上所述，快速追蹤新藥模式其風(fēng)險比First-in-class還要大。
新模式的疑問
大藥廠花了五六十個億的項目，不做了，給了你，這個模式賭博的成分太大了，不是說一定不能成功，但是先從商業(yè)的角度回答這些問題：
國外大藥廠不缺資源、資金、人才，就是特別缺新藥，為什么會放棄開發(fā)一個有價值的項目，送給中國公司開發(fā)?
大藥廠因為沒有看明白自己項目的數(shù)據(jù)，把機會留給中國公司，這些人以后還有機會在醫(yī)藥領(lǐng)域工作嗎?
多數(shù)國外藥廠在中國的研發(fā)和銷售團隊已經(jīng)非常強大，也非常重視中國市場，即使只適合中國的項目他們是否應(yīng)該交給在中國的團隊來開發(fā)和銷售?
國外小公司有價值的項目大藥廠為什么不去接手?
為什么國外藥廠會選擇沒有新藥經(jīng)驗，沒有完善的開發(fā)團隊，沒有技術(shù)平臺支持后期開發(fā)的中國公司合作開發(fā)?
另外，很多人在做505(b)(2)這個項目，它被比喻為“站在巨人肩膀上的攀登之旅”。505(b)(2)申報是針對那些已經(jīng)上市且失去市場獨占期的藥物，產(chǎn)品包括新適應(yīng)癥、已批準(zhǔn)活性成分的新組合、新制劑、劑型、規(guī)格、給藥途徑或給藥方案的變化等。專利藥過期以后，市場已經(jīng)被壓縮10倍，眾多仿制藥包圍的市場還有多大?多數(shù)專利藥的制劑技術(shù)已經(jīng)符合臨床需求了，505(b)(2)申報剩余的夾縫有多大?中國公司在美國沒有生產(chǎn)和銷售平臺，從事該類新藥的競爭力在哪里?505(b)(2)在滿足未滿足臨床需求方面有什么機會?
Me-only模式
Me-only是一種特殊的First-in-class，但又有質(zhì)的不同，普通的First-in-class容易被Me-too，但是Me-only不會被Me-too。Me-only選擇了一個沒有競爭的領(lǐng)域來滿足臨床未滿足的需求，該模式需要更多的立項調(diào)研工作來確定其Me-only的地位，雖然立項困難，但是由于沒有競爭其后期的市場風(fēng)險非常小。me-only有幾種方式：
第一，藥物構(gòu)效關(guān)系非常嚴(yán)格，獨此一家別無分店。比如用于抑郁癥的鋰鹽，和它最接近的鈉鹽除了能讓你得高血壓外沒有其它治療效果，氯吡格雷、惡唑烷酮也是該類;
第二，優(yōu)化途徑不廣為人知。假如你有獨家的動物模型可以篩選活性化合物，那么競爭對手拿到你的首創(chuàng)藥物也不知如何繼續(xù)優(yōu)化，富馬酸二甲酯、吡非尼酮、氯胺酮等很多藥物都可以算作這一類;
第三，機理未知?，F(xiàn)在主流的模式是以靶點為中心，但這個模式有個很大缺點就是非常容易被競爭對手跟蹤和超越。氯氮平屬于這一類，大家只知道這個藥效果好但不知道為什么好。
Me-only模式新藥，可能是中國公司新藥在國際化競爭中占有一席之地的唯一可行機會，因為不管白貓黑貓，解決問題才有價值，找到一個安全有效的新藥滿足臨床未滿足的需求才是硬道理。
三個立項要素
首先，選擇合適的專注研究領(lǐng)域。選擇適合自身的領(lǐng)域并非易事，但是至少要做到避免進入沒有機會的領(lǐng)域。
比如糖尿病、心腦血管、腫瘤、CNS等，不屬于中國公司的常規(guī)開發(fā)領(lǐng)域。在這些領(lǐng)域的中國公司，如果有足夠強大的市場銷售網(wǎng)絡(luò)，可以嘗試進行首仿以及破壞外圍專利的策略;比如做小池塘里面的大魚，針對中國臨床需求的差異，來研究適合中國臨床需求的新藥;孤兒藥越來越成為新藥關(guān)注的趨勢，特別是嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的孤兒藥，比如IPF，以后會受到越來越多的重視。首款基因治療藥物——天價藥“Glybera”也屬于孤兒藥的一種。
第二，打造獨有的技術(shù)平臺的護城河法則。
新藥沒有現(xiàn)成的機會，需要深入的探索，只有形成獨有技術(shù)平臺，才有可能得到有競爭力的新藥。打造核心技術(shù)平臺的過程就是加固競爭屏障的過程，就類似護城河越寬，競爭力就越強，形成國際化新藥的機會就越多，這是新藥公司的核心競爭力。Me-too是一種成熟的簡單技術(shù)，如果只是通過藥物化學(xué)的手段修飾已有的結(jié)構(gòu)而獲得專利就成為新藥的想法過于簡單，這樣的新藥確實不需要什么核心競爭力，任何人都可以完成。
第三，有合格的新藥管理領(lǐng)導(dǎo)人。
千軍易得一將難求，很多海歸沒有經(jīng)歷新藥研發(fā)全過程，沒有決策的經(jīng)驗，新藥立項簡單化的做法是中國目前的普遍現(xiàn)象。新藥是一種商業(yè)科學(xué)，必須產(chǎn)生商業(yè)價值，新藥的過程才有意義。所以新藥團隊的領(lǐng)導(dǎo)人必須有充足的商業(yè)競爭經(jīng)驗，同時熟知新藥研究和開發(fā)過程中運作的各個環(huán)節(jié)，有效整合各種新藥資源，只強調(diào)團隊，不注重立項的根本問題，團隊再強也是無效勞動。
最核心的是新藥團隊的領(lǐng)導(dǎo)人有其獨到的新藥理念來發(fā)現(xiàn)未來新藥的機會。因為沒有一個固定的新藥模式可以復(fù)制，如何獲得一個有巨大市場價值獨家的新藥，沒有現(xiàn)成路徑可以遵循。沒有深刻的思想和獨到的見解，選擇人云亦云的Me-too新藥模式投入越多浪費越大。
三個新藥定律
第一定律：任何同樣機理新藥無法與仿制藥競爭。
第二定律：First-in-class與Me-too(better)新藥競爭中總是勝出。
第三定律：新藥風(fēng)險守恒定律。
三十年新藥競爭法則
新藥研發(fā)需要提前預(yù)計三十年競爭情況。立項到上市的研發(fā)過程時間超過三十年，上市專利剩余不到十年，競爭后效應(yīng)包括替代產(chǎn)品的成熟也需要十年。如果在立項的時候不考慮未來三十年的競爭，那么，新藥在未來的十多年后會成為企業(yè)的包袱。新藥上市的十年黃金期無法實現(xiàn)新藥的價值，同時會錯失了下一個機會。
（來源：同寫意/黃振華 ）