近期CFDA動作頻頻，除了大家最為關(guān)注的臨床核查，更是一口氣放出四個征求意見稿和一個第230號公告。從征求意見和實施時間，可以看出CFDA在政策變革中十分迫切，也與業(yè)內(nèi)人士迫切想要知道后續(xù)政策變化的心情一致。
雖然《優(yōu)先審評》的征求意見稿發(fā)布在第230號公告之后，但從公告編號可以看出，應(yīng)該是四個征求意見稿在前，一個綜合性公告在后(優(yōu)先審評的公告號為第227號)。由此也可判斷，CFDA是想通過第230號公告解答業(yè)內(nèi)人士對于四個征求意見稿的疑惑。至于在第230號公告之后還會不會推出更多的征求意見稿或指導性意見，現(xiàn)還不得而知，但坊間傳聞，在12月份，CFDA還會有更多的細則出臺。
冰凍三尺，非一日之寒。能夠在2個月內(nèi)推出如此之多的改革政策，想必CFDA已是醞釀需求，之前一直未能出臺，坊間傳聞有二：1、沒有強權(quán)領(lǐng)導拍板，各方意見爭論不休，無法最終成形;2、諸多技術(shù)細節(jié)難有定論，多方勢力角逐，妨礙了政策的推行和發(fā)布。
不管CFDA內(nèi)部如何，行業(yè)終歸是迎來了中國制藥工業(yè)有史以來最大的一次變革，也是引起了業(yè)內(nèi)強烈震動，有擔憂，也有拍手稱贊。
由于第230號公告的發(fā)布與許多公告湊在了一起，淹沒在了多份征求意見稿之中，更是讓被臨床核查打懵了的企業(yè)和機構(gòu)無心細讀第230號公告的深刻含義和良苦用心。且讓作者根據(jù)自家理解，來幫助大家分析一二，也是以此提醒同行們要足夠重視此公文的重要性。
第230號公告共包含了十個大點，分別涉及仿制藥質(zhì)量提升、改良型新藥、臨床試驗申請優(yōu)化、集中審評、在注冊品種主動撤回、嚴查安全性和有效性、臨床急需藥品審批、臨床試驗數(shù)據(jù)造假、理性申報引導和申訴復審?，F(xiàn)就逐條揣測一下CFDA的用意何在。
一、提高仿制藥審批標準
這一部分是對“一致”的再一次強調(diào)，本次強調(diào)的范圍已經(jīng)不再是已上市品種的一致性評價，而是擴大到了整個“仿制藥”范疇。雖然之前對于仿制藥質(zhì)量和療效一致在多處已經(jīng)提及，但正式出現(xiàn)在公告中，并加以詮釋，還是第一次。
但是，整個內(nèi)容，從論述上來看，邏輯性較混亂，似乎沒有重點，覆蓋的面也較廣。感覺是想面面俱到，但迫于篇幅限制，描述的較為粗淺。
按照正常的邏輯，應(yīng)該是第一段描述“實行分類處理“的內(nèi)容，再強調(diào)“其中，對已在中國境外上市但尚未在境內(nèi)上市藥品的仿制藥注冊申請，應(yīng)......”進一步強調(diào)和突出。但是此公告將后者放在了第一段，強調(diào)完之后，再說如何分類處理的事兒。不知道是有意為之，還是寫這份內(nèi)容的人思路不是太清晰，也或者預示著后續(xù)還有什么有針對性的文件出臺?
在“實行分類處理”內(nèi)容中，將“中國境內(nèi)已有批準上市原研藥”和“中國境外已上市但境內(nèi)沒有批準上市原研藥”作為(一)和(二)進行編號標記，但是卻把“對申報上市的仿制藥注冊申請”另起一行，強調(diào)只有藥學研究一致了，才會審查其他研究資料。這樣的邏輯順序，應(yīng)該是想說明，如果藥學部分都不一致，也就沒必要浪費人力物力去審查其他研究資料，可以為CDE節(jié)約不少時間和人手。不過這與現(xiàn)在的主審+輔審的方式有些矛盾，往往輔審其他資料的速度會比主審藥學部分的速度更快，相信很多企業(yè)都經(jīng)歷過，CDE老師打電話先要藥理毒理的資料，再要求提供藥學部分材料供審評用。如果照此公告執(zhí)行，想必以后就不會在一個項目審評亮燈先要藥理毒理資料了吧?
二、規(guī)范改良型新藥的審評審批
這一點是該公告中最蹊蹺的地方。早前坊間就已經(jīng)開始流傳關(guān)于新的藥品分類的文件，更早之前從零大師更是在多個場合指出“三類”是政策寵溺。在該公告發(fā)布之前，就已經(jīng)正式發(fā)布了關(guān)于新的藥品注冊分類的征求意見稿，其中就明確規(guī)定了“改良型新藥”內(nèi)容。
在該公告中，特意將改良型新藥的審評審批作為一個大點提出，想必是CFDA要進一步強化改良型這一概念，也是解答坊間的一些疑惑。
但是，這一條的內(nèi)容，只有短短的一小段文字!而這段文字的大部分內(nèi)容只是在重復“改良型新藥”的定義。文末特意提到”改變劑型和規(guī)格的兒童用藥注冊申請除外“，想必這一條的真正目的就在于”兒童用藥“不在這個”具有技術(shù)創(chuàng)新且臨床價值有明顯優(yōu)勢才批準“的范疇內(nèi)。換句話說，如果是開發(fā)改良型的兒童用藥，即便是無法證明”優(yōu)勢“，也是有可能獲批的。但是，又將兒童用藥獲批的范疇限定在了”改變劑型和規(guī)格“，而不是全部的用于兒童的改良型新藥。那么，通過“改變酸根、堿基和給藥途徑”的改良型新藥是否就被排除在外?這應(yīng)該也是杜絕了一部分企業(yè)試圖鉆“兒童用藥”這個漏洞，避免一些毫無意義的“改良型新藥”假借“兒童用藥”突圍。但是也有遺留問題，改變酸根、堿基和給藥途徑，就一定不適用于兒童用藥注冊嗎?尤其是改變給藥途徑。例如原本是口服給藥，改成鼻腔給藥、直腸給藥、局部給藥，會不會也是很有價值的呢?當然，也可以將這種改變給藥途徑理解為“具有臨床價值”的明顯優(yōu)勢，提高了兒童用藥的順應(yīng)性。
總之，這一點有點突兀。
三、優(yōu)化臨床試驗申請的審評審批
這一點主要包括兩部分內(nèi)容，第一段是關(guān)于新藥臨床申請的，第二段是關(guān)于仿制藥BE備案的。
第一段，關(guān)于新藥臨床申請，將不再分階段審評和審批，而是一次性批準。業(yè)內(nèi)人士認為，應(yīng)該是創(chuàng)新藥的I、II和III期臨床同時批準，在臨床開展期間隨時與CFDA和CDE保持溝通交流。從事創(chuàng)新藥開發(fā)的業(yè)內(nèi)人士應(yīng)該知道，在此公告發(fā)布之前，三期臨床連批的操作方式已經(jīng)開始執(zhí)行，當然更多的是掌握在審評老師手上。這一次，是通過行文的方式從政策層面明確了這一做法，也是對這一做法的充分肯定。這一政策的推行，對于創(chuàng)新藥物研究企業(yè)來說，是非常大的利好，可以極大的縮短研發(fā)周期，避免反復申報和審批過程中浪費大量的人力物力。當然，這也對創(chuàng)新藥的臨床試驗開展提出了更高的要求，也就是在開展I期臨床時，甚至是在此之前，就要全盤考慮三個階段的臨床試驗，設(shè)計出更完善，延續(xù)性更強的臨床試驗方案。在打擊臨床造假的大背景下，無疑對企業(yè)的臨床部分人員素質(zhì)提出了更高的要求。
第二段，關(guān)于仿制藥BE備案制，這應(yīng)該是對《BE備案制征求意見稿》的進一步強調(diào)，并且再次重申：自2015年12月1日起實施。突出了備案制的緊迫性，也讓一部分還在發(fā)懵的企業(yè)盡早清醒過來，提前布局。本段內(nèi)容并無新意，大部分的文字描述和規(guī)定都可以在征求意見稿中找到。
所以，第三點更多的是突出“創(chuàng)新藥臨床申請一次性批準”，仿制藥BE備案只是順帶著提一下。
四、實行同品種集中審評
這一點雖然只有短短的一段文字，全部只有85個字!但是，這一段非常重要!重要在哪里?在于從政策層面為“集中審評”正名了。
相信“集中審評”已經(jīng)不是什么陌生的字眼，業(yè)內(nèi)也都默認了這種集中審評的方式，從業(yè)十年以上的同行也應(yīng)該對2007年前后的集中審評記憶猶新。但是，這一次的集中審評無論是從數(shù)量、速度、不批準力度和投入的人力物力來看，都是空前的(不一定“絕后”)。
其實集中審評的風早在2014年就開始吹了，而CDE的集中審評到底從哪一天開始的，集中審評到底包括哪些品種，是怎么分類的，如何按順序開展，一直是謎一樣的存在。只能從各種微信和QQ群中捕捉到一些信息，也從幾家數(shù)據(jù)分析的公司報告中感受到集中審評的風是越刮越厲害，越刮越快。
這一次在公告中正式提出“集中審評”，應(yīng)該是一種“正名”。之所以只是短短的一小段文字，個人理解應(yīng)該是為后續(xù)的更多細則出臺做個鋪墊。
本段文字雖少，卻提到了很多關(guān)鍵信息：
(1)對本公告公布之日前受理的相同品種。這一句話的內(nèi)容十分豐富!2014年傳聞集中審評的關(guān)門事件是2015年3-5月，現(xiàn)在看來，關(guān)門時間限定在了2015年11月，也就是劃定進入集中審評的時間節(jié)點?！耙呀?jīng)受理的相同品種”，這里面并沒有說是6類，還是3類，還是3+6類，是不是預示著不管是幾類，都將進行集中審評?只是順序有所不同。從”相同品種“來推測，獨家品種應(yīng)該不在集中審評之列。
(2)對于不符合規(guī)定的，及時作出不予批準的決定。關(guān)于“不符合規(guī)定”，表達比較模糊，到底“規(guī)定”是什么?個人理解應(yīng)該就是之前出現(xiàn)過的“立卷審查”，但是也從諸多渠道了解到，審評老師手上，還有更多可操作性強的審評標準和流程，坊間不得而知。也許，在12月底之前，會有關(guān)于“集中審評”標準的一些文件發(fā)布?
(3)符合規(guī)定的，按申報順序依次作出審批決定并制發(fā)批準證明文件。在”點評第230號文件“一文中，就對”按申報順序依次批準“提出過質(zhì)疑。姑且不論這樣是否合理和公平，單從這一句話來看，打消了之前坊間的疑慮(集中審評，同一時間制證批準)。
第四點信息量太大，又留下了一大堆的懸疑，應(yīng)該也為CFDA進一步發(fā)布更多的征求意見稿、指導原則和公告埋下了深深的伏筆。
五、允許申請人主動撤回不符合條件的藥品注冊申請
CFDA和CDE應(yīng)該是在各種場合都呼吁過企業(yè)自我審查，主動撤回。多位審評專家也在許多公開場合表達過一些企業(yè)的研究和申報質(zhì)量實在是低下，而且這樣的注冊申請還不在少數(shù)，占用了CDE大量的資源，這也是造成審評積壓的一個重要原因之一。
該公告應(yīng)該是進一步明確了什么是“不符合條件”，給企業(yè)指明了方向，即“研究資料缺項、數(shù)據(jù)不全、試驗未完成、未與原研藥進行全面比對研究、未對雜質(zhì)和毒性物質(zhì)進行全面評價、處方工藝試驗不完整等”。當然，這一段文字描述，也給了審評員很大的可操作空間，以確保審評的科學性。例如：研究資料缺項、數(shù)據(jù)不全，到底何為缺項和不全，缺項到什么程度?不全到什么水平?并沒有一個明確的說法。
“技術(shù)審評過程中發(fā)現(xiàn)上述問題之一的，直接作出不予批準的決定”，這又是“一票否決”，通過這一規(guī)定，應(yīng)該也能為CDE節(jié)約不少的人力資源。在技術(shù)審評時，可以不需要通篇閱讀申報資料，直接找上述幾個點，哪怕找到一個，直接不批準，其他內(nèi)容都可以不看了。這應(yīng)該與集中審評中的”立卷審查“有些類似，甚至更嚴格，還不用區(qū)分重大缺陷、一般缺陷，更不需要評分即可不批準。
對于”對申報資料不完整但具備審評條件的......“，傳遞了兩個信息，首先申報資料不完整但具備審評條件與上述的研究資料缺項不同，是可以有條件審評的;其次，還有一次發(fā)補的機會，與”集中審評“的”斬立決“在態(tài)度上有所不同。當然，也留下了更多的疑問和可操作空間。對于”申報資料不完整但具備審評條件“的界定還沒有給出明確的釋義，也許這又是一個伏筆，未來還會出臺有針對性的公告或指導原則?
六、嚴格審查藥品的安全性和有效性
這是個人最為迷惑的一點。為什么要在這樣一份公告中特意強調(diào)”審查安全性和有效性“?而且特意規(guī)定了”下列情形“。在”下列情形“中的(2)可以理解，安全性可能存在風險，當然要慎重對待，而且無論是化藥、中藥還是生物制藥，都是適用的。但是對于(1)活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚或療效可能不確切的，有點匪夷所思，也讓人遐想連篇。坊間傳聞，有可能是針對中藥的，也有可能是針對”中國神藥“的。個人以為更多的是”全覆蓋“，不管是中藥，還是”中國神藥“，還是生物制品或生物藥，都存在類似情況。
本點中提到的”以下處理“內(nèi)容是兩個坊間傳聞的推測來源。
(1)“納入安全風險重點監(jiān)測范圍”，結(jié)合目前北京等多地相繼推出“重點監(jiān)測品種“目錄，不難推斷，應(yīng)該是針對”中國神藥“的可能性更多一些，因為這些目錄中大部分是此類藥物。
(2)相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時開展相關(guān)產(chǎn)品再評價。這與之前披露的，部分中藥品種需要在三年內(nèi)完成再評價的說法不謀而合。
不管文字描述如何，這大點涵蓋的信息量應(yīng)該是非常大的，應(yīng)該是CFDA有針對性的鋪墊。具體的工作應(yīng)該是早已在開展，相信不久的將來CFDA就會發(fā)布”品種名單“，也才能為
(3)仿制上述品種的注冊申請... ...提供參考依據(jù)，否則企業(yè)怎么知道可不可以仿制?!
七、加快臨床急需等藥品的審批
“加快審批”和“臨床急需”已經(jīng)在多個文件中被提及，在此進一步強調(diào)，并明確了哪些品種是可以加快審批的。
文中還特意提到了“實行單獨排隊”，這也與之前的業(yè)內(nèi)理解相符。
這一點中也有與之前的內(nèi)容不同之處。
(六)轉(zhuǎn)移到中國境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥注冊申請。這是什么概念?部分業(yè)內(nèi)人士推測這是在為外資企業(yè)大開方便之門，在此之前確實有很多跨國藥企想要將產(chǎn)品推向中國市場，但迫于國內(nèi)藥品注冊現(xiàn)狀，有的望而卻步，有的推進緩慢。如果這一政策完全落地，相信會有一大批原研制劑采用這種方式推進原研藥進口到中國境內(nèi)。但是，這句話中也將注冊申請限定在了“創(chuàng)新藥”。CFDA的意圖應(yīng)該是想通過這一政策讓中國老百姓用上國際大公司的創(chuàng)新藥物?但是，還存在許多細節(jié)需要落實，例如該創(chuàng)新藥是否有亞洲人群的臨床研究數(shù)據(jù)做支撐?多中心臨床審批是否是限速步驟?
(七)申請人在歐盟、美國同步... ...。這一段是將之前的”潛規(guī)則“提上了臺面。早在2012年，業(yè)內(nèi)就已經(jīng)傳聞，如果獲得歐盟和美國開展臨床研究，就可以在國內(nèi)注冊申請加快審評。但苦于政策一直不明朗，沒有明確的說法，審評專家也各執(zhí)一詞，讓一些企業(yè)望而卻步。該公告中明確提出這一點，從政策上明確了該方式的可操作性，一部分猶豫不決的企業(yè)也可以大膽行動了。對于那些提前布局”雙報“的企業(yè)，這是一條極大的利好政策支持。對于那些還在猶豫不決的企業(yè)，恐怕有些后悔當初了。至于那些還在發(fā)懵的企業(yè)，腸子都要悔青了吧，又要說”便宜XXX企業(yè)了“。
(八)臨床急需且專利到期前3年的藥品臨床試驗申請和專利到期1年的藥品生產(chǎn)申請。從這一條規(guī)定中，可以感受到CFDA的苦楚和搖擺不定。相信很多人還記得之前的許多文件中關(guān)于“專利”的字眼是出現(xiàn)了，又消失了，又出現(xiàn)了，如此反復多次?？上攵狢FDA把這一條放在公告中，且逐字斟酌有多難。
個人認為，這句話是切實平衡了業(yè)內(nèi)關(guān)于“專利”問題的多種聲音。但是，這一點也留下了隱患，如果我們完全撇開之前的種種規(guī)定和文件不看，單看這一條(因為此公告最后說了一句“與本公告不一致的，以本公告為準)，我們可以假設(shè)：某企業(yè)預申報一專利保護品種，專利到期時間還有10年，那么該企業(yè)是該立項申報，還是等到專利快到期3年或4年開始申報?如果該企業(yè)提前了10年申報，暫不提出加快審評(假設(shè)排隊時間還是很長很長)，等到專利期3年，立即提出加快審評?如果在排隊的這7年間，審評速度快了，在排隊的第5個年頭(距離專利到期還有5年)，審評到了，CDE該依據(jù)之前關(guān)于專利限制的文件予以退審嗎?還是將其留在序列中，等到專利到期前3年才開始審評呢?
“自2015年12月1日起，申請人可... ...”，這一條明確了企業(yè)提出加快審評的時間。在優(yōu)先審評征求意見稿中進一步明確了更多的細節(jié)，也突出了企業(yè)盲目提出加快審評占用審評資源的嚴重后果。
八、嚴懲臨床試驗數(shù)據(jù)造假行為
這一點的文字篇幅占了該公告的大部分內(nèi)容，也與近期一連串的臨床核查事件(慘案)相符。文字大多數(shù)是重復之前的公告和征求意見稿內(nèi)容。相信業(yè)內(nèi)人士也被這一次的臨床試驗數(shù)據(jù)造假事件深深的震撼了，在此也不需要更多的解讀?？傊痪湓挘涸旒僬?，雖遠必誅!
九、引導申請人理性申報
再一次提到了《限制類藥品審批目錄》，但是遲遲未能公布，相信CFDA已經(jīng)在著手制定該目錄，不久的將來就會公布。
但是，仍存在一個較大的疑問，被列入《目錄》的品種，如有企業(yè)還是要申報，該如何處理?是直接不受理，還是受理后不批準?(題外話，受理了還能收一大筆注冊費)
當然，這一《目錄》應(yīng)該屬于“指導性意見”范疇，并不屬于“強制執(zhí)行”，所以應(yīng)該是“風險企業(yè)自擔”類型。
十、規(guī)范藥品注冊復審工作
這應(yīng)該是CFDA表達其公開、公平、公正態(tài)度的一條內(nèi)容，向社會和業(yè)內(nèi)傳達“我們接受異議和申訴”的開放心態(tài)。這是好事，給企業(yè)一個機會，也給CFDA避免一些法律上的麻煩。
只是這一段話又留下了深深的伏筆。該如何提出復審申請，向哪個部門或機構(gòu)提出，公開論證如何召開。所謂的“少數(shù)服從多數(shù)原則”又是如何定義，是過半數(shù)，還是過三分之二的數(shù)，或者更多。
同樣，相信在不久的將來，CFDA應(yīng)該還會出臺更多公告和指導原則。
（來源：蒲公英）