自易普利姆瑪問世以來，抗黑色素瘤藥物研發(fā)熱度持續(xù)升溫，迄今已有7個抗黑色素瘤藥物相繼問世。
抗黑色素瘤用藥市場將成為所有主要腫瘤類別中增長最快的市場之一。GlobalData曾預測，未來10年(2013-2023)，全球黑色素瘤用藥市場將以15.5%的年復合增長率增長，到2023年市值將達56.4億美元。
本文將重點介紹7個新型抗黑色素瘤藥的臨床應用、市場情況及國內(nèi)注冊申報情況。
研發(fā)全景
未滿足的臨床需求
黑色素瘤(Melanoma，MM)又稱惡性黑色素瘤，是一種高度惡化的皮膚腫瘤，易轉移，50%～80%的晚期黑色素瘤患者發(fā)生肝轉移，8%～46%的黑色素瘤患者會發(fā)生腦轉移。黑色素瘤死亡率占皮膚惡性腫瘤第一位，Ⅳ期轉移性黑色素瘤病死率高、預后差，其5年存活率大約為15%。
近年來，黑色素瘤發(fā)病率增長迅速，年增長率達3%～5%。據(jù)統(tǒng)計，2012年全球黑色素瘤新發(fā)病例232,130例，死亡55,849例，發(fā)病率為3.0/10萬。其中，澳大利亞和新西蘭是全球黑色素瘤發(fā)病率最高的國家。2012年，澳大利亞黑色素瘤的病死率為7.3~9.8/10萬。美國每年約有9000人死于黑色素瘤。
黑色素瘤在我國的發(fā)病率較低。來自GLOBOCAN的數(shù)據(jù)顯示，2012年中國黑色素瘤發(fā)病率和死亡率分別為0.1/10萬和0.3/10萬。我國每年新發(fā)黑色素瘤病例約2萬例。不過，基于我國人口基數(shù)大，臨床上黑色素瘤的病例并不鮮見。
早期黑色素瘤可通過手術切除治療。然而，一旦黑色素瘤發(fā)展至晚期，藥物治療就是黑色素瘤的主要治療手段。但是，對于晚期黑色素瘤，多年來藥物研發(fā)可謂停滯不前。
藥研從停滯到升溫
1975年獲美國FDA批準的烷化劑達卡巴嗪(Dacarbazine，DTIC)是首個用于臨床治療黑色素瘤的藥物。達卡巴嗪作用于細胞周期的G2期，抑制嘌呤、RNA和蛋白質的合成從而達到抗腫瘤作用。然而，達卡巴嗪單藥治療的反應率僅10%～20%，且患者6年存活率≤2%。雖然人們一直致力于將達卡巴嗪與其他藥物聯(lián)合使用以期改善達卡巴嗪單藥的有效性，但多項研究結果顯示聯(lián)合用藥與單藥比較并無明顯優(yōu)勢。
近年來，黑色素瘤生物學和細胞傳導信號的研究逐漸深入。個體化靶向治療和免疫靶向治療是當今研究的熱點，并誕生了一系列治療晚期黑色素瘤的藥物。
2011年獲美國FDA批準上市的易普利姆瑪開創(chuàng)了黑色素瘤治療的新時代，黑色素瘤免疫療法的一大進步，2011年至今共有7個抗黑色素瘤藥物獲美國FDA批準上市。其中，有3個生物類藥物、4個小分子類藥物。靶向藥物維莫非尼和考比替尼歸羅氏所有，免疫治療藥物易普利姆瑪和Nivolumab歸百時美施貴寶(BMS)所有，靶向藥物達拉非尼和曲美替尼歸諾華所有(原屬葛蘭素史克，GSK)，而另一個免疫治療藥物Pembrolizumab則歸默沙東所有。
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免疫療法抗體藥物易普利姆瑪、Nivolumab和Pembrolizumab是針對惡性黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移等多個環(huán)節(jié)而開發(fā)出來的，其目的是激發(fā)或調(diào)動機體免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫力。與傳統(tǒng)療法相比，抗體藥物療效更為明顯，不良反應更低。
然而，黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移由多個不同環(huán)節(jié)組成，單一靶點的藥物治療有限，多個靶點藥物聯(lián)合應用更能有效提高療效，特別是BRAF抑制劑達拉非尼與MEK抑制劑曲美替尼的聯(lián)合應用已成為當今治療黑色素瘤的新方案。此外，最近的臨床試驗證實，易普利姆瑪和Nivolumab的聯(lián)合使用可縮小腫瘤體積，并已成為熱點。相信隨著不同靶點抗黑色素瘤藥物的聯(lián)合應用，黑色素瘤用藥市場亦將發(fā)生格局的新變化。
品種點評
1易普利姆瑪(Ipilimumab，BMS-734016)
由BMS開發(fā)的易普利姆瑪是首個用于延長復發(fā)性黑色素瘤患者存活期的藥物。易普利姆瑪是一種針對細胞毒T細胞抗原4(CTLA-4)的全人源化單克隆抗體，其特異性阻斷CTLA-4抑制信號通路，使得T淋巴細胞活化、增殖，滲入腫瘤組織內(nèi)使癌細胞死亡;間接通過增強T淋巴細胞介導的免疫應答發(fā)揮作用。
臨床研究表明，易普利姆瑪單藥治療晚期黑色素瘤的有效率為10.9%，對于晚期黑色素瘤已是重大突破?？傮w而言，12%的黑色素瘤患者得到了長期控制。不過，該藥可能引起嚴重、致命的免疫介導不良反應，最常見的不良反應是小腸結腸炎、肝炎、皮炎和神經(jīng)內(nèi)分泌疾病腹瀉和結腸炎。
國內(nèi)注冊與市場趨勢
早在2011年3月，BMS就已向我國提出易普利姆瑪?shù)挠嘘P進口注冊，且于2013年8月獲得臨床批文(試驗登記號：CTR20150703)。
EvaluatePharma曾預測，2020年易普利姆瑪?shù)娜蜾N售額有望達23.77億美元。BMS年報顯示，2015年易普利姆瑪全球銷售額為11.26億美元，同比降低13.08%。
易普利姆瑪2015年全球銷售額呈現(xiàn)下降趨勢，主要受細胞凋亡蛋白-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab的強烈競爭所致。
2維莫非尼(Vemurafenib，PLX4032/RG7204)
約有60%的轉移性黑色素瘤攜帶有BRAF
V600蛋白突變體。于2011年8月獲FDA批準用于治療BRAF V600E基因突變不可切除或轉移性黑色素瘤的維莫非尼是一種選擇性BRAF V600E蛋白突變抑制劑，通過抑制BRAF，阻斷MAPK信號通路，抑制致癌基因活性，從而抑制惡性腫瘤細胞的增殖。
維莫非尼具有高選擇性。有研究顯示，維莫非尼僅作用于攜有BRAF V600E基因突變的黑色素瘤，對無BRAF V600E基因突變的黑色素瘤不產(chǎn)生抑制作用，反而可能通過激活正常BRAF促進腫瘤生長。
臨床試驗證實，與標準化療方案相比，維莫非尼可改善BRAF V600E基因突變型黑色素瘤患者有效率、無進展生存期和總生存率。然而，維莫非尼長期療效并不理想，大部分患者用藥后復發(fā)，并發(fā)展成耐藥且致死的黑色素瘤。
維莫非尼最常見不良反應有角化棘皮瘤和皮膚鱗狀細胞癌，其它不良反應還有皮疹、光敏性增加、關節(jié)痛、脫發(fā)、疲勞以及心跳異常。
國內(nèi)注冊與市場趨勢
羅氏年報數(shù)據(jù)顯示，2015年維莫非尼全球銷售額為1.97億美元，同比降低41.89%。
早在2012年，羅氏就已向我國提出有關本品的進口注冊，并已于2013年4月獲臨床批文(試驗登記號：CTR20130184)。
3達拉非尼(Dabrafenib，GSK2118436)
達拉非尼是一種BRAF抑制劑。FDA于2013年5月29日批準達拉非尼用于治療攜帶BRAF
V600E突變的手術不可切除性的成人黑色素瘤或轉移性黑色素瘤。隨后，FDA又于2014年1月10日批準達拉非尼和曲美替尼聯(lián)合使用治療不可切除的黑色素瘤或轉移性黑色素瘤。
有研究結果顯示，BAF信號轉導通路是調(diào)控細胞生長、分化和增殖最重要的通路之一，其中信號蛋白的過度表達或突變可導致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。然而，BAF激酶家族ARAF、BEAF和CRAF中，BRAF的突變率最高。發(fā)生突變的BRAF基因超過70%是V600E突變。BRAF基因突變導致BRAF激酶激活，從而刺激黑色素瘤細胞生長。達拉非尼可抑制BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D。
臨床研究顯示，達拉非尼可降低攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者的疾病進展及死亡風險，且對惡性黑色素瘤的腦轉移表現(xiàn)出良好的治療效果。
達拉非尼常見不良反應有皮膚角質化過度、頭痛、發(fā)熱、關節(jié)疼痛、乳頭瘤、脫發(fā)和手足綜合征等。
國內(nèi)注冊與市場趨勢
該藥尚未在我國上市。但是，早在2014年2月，GSK就已向我國提出有關的進口注冊，且已于2015年2月獲臨床批文(試驗登記號：CTR20150821和CTR20150733)。
4曲美替尼(Trametinib，GSK1120212)
就在FDA批準達拉非尼用于治療黑色素瘤的同一天，FDA還批準了GSK的曲美替尼用于治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤。曲美替尼不適用于既往接受BRAF抑制劑治療的患者。
曲美替尼是一種促分裂原活化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1(MEK1)和MEK2激動和活性的可逆抑制劑，能夠抑制BRAF V600突變陽性的黑色素瘤細胞在體內(nèi)和體外的生長。MEK蛋白是胞外信號相關激酶(ERK)通路的上游調(diào)節(jié)器，可促進細胞增殖。BRAF V600E突變導致BRAF通路持續(xù)激活(包括MEK1和MEK2)。
臨床試驗證實，與標準化療相比較，曲美替尼可提高患者的應答率和無進展生存期。常見不良反應有心肌病、皮疹、腹瀉和外周性水腫。
國內(nèi)注冊與市場趨勢
該品尚未在我國上市。據(jù)悉，GSK已于2012年11月獲我國頒發(fā)的臨床批件(試驗登記號：CTR20150821和CTR20150733)。
諾華財報顯示，2015年達拉非尼和曲美替尼的全球總銷售額為4.17億美元，同比增長24.85%。
5Nivolumab
BMS開發(fā)的Nivolumab是一種針對PD-1受體的全人源免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體，通過與PD-1結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2的相互作用，逆轉腫瘤免疫微環(huán)境，恢復T細胞的抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長。
臨床試驗證實，Nivolumab的客觀緩解率和1年生存率均優(yōu)于達卡巴嗪，且3~4級與藥物相關的不良反應發(fā)生率更低。不良反應有疲勞、瘙癢和腹瀉。
國內(nèi)注冊與市場趨勢
BMS目前正在中國開展該品用于治療非小細胞肺癌的臨床試驗。
BMS年報數(shù)據(jù)顯示，2015年Nivolumab全球銷售額達9.42億美元，同比增加18740%。Nivolumab可謂勢不可擋，已成為BMS的明星產(chǎn)品。
EvaluatePharma預測，Nivolumab有望于2020年達到60.33億美元銷售額，成為全球最暢銷的品牌藥之一。
6Pembrolizumab
默沙東開發(fā)的Pembrolizumab是一種抑制PD-1的人源化IgG-4k單克隆抗體。
試驗結果表明，Pembrolizumab單藥治療黑色素瘤的客觀緩解率達41%。此外，Pembrolizumab治療黑色素瘤患者的無進展生存期和1年總生存率均優(yōu)于易普利姆瑪?？梢?，易普利姆瑪治療無效的患者可使用Pembrolizumab繼續(xù)治療。Pembrolizumab常見不良反應有疲勞、紅疹、腹瀉和瘙癢。
國內(nèi)注冊與市場趨勢
據(jù)悉，默沙東已向我國CFDA提出Pembrolizuma的進口注冊，目前正處于待審評階段。
來自默沙東公司企業(yè)年報數(shù)據(jù)顯示，2015年Pembrolizumab全球銷售額已達5.66億美元，同比增加929.09%，成為銷售額快速增長的品種之一。
EvaluatePharma曾預測，2020年Pembrolizumab的全球銷售額將達38.79億美元，成為頗具實力的重磅炸彈。
7考比替尼(Cobimetinib，GDC-0973，XL-518)
FDA于2015年11月批準羅氏MEK抑制劑考比替尼與BRAF抑制劑維莫非尼聯(lián)用治療BRAFV600E或V600K突變陽性的晚期黑色素瘤。
考比替尼是一種口服小分子MEK抑制劑，其通過選擇性阻斷MEK蛋白的活性，阻斷其下游的信號通路傳導。
臨床試驗證實，考比替尼與維莫非尼聯(lián)用可顯著增加黑色素瘤患者無進展生存期。MEK抑制劑與BRAF抑制劑聯(lián)合應用可抑制因單藥應用BRAF抑制劑導致的MARK通路再次活化而獲得額外療效，且不增加額外毒性。二者聯(lián)用是未來治療BRAFV600E或V600K突變陽性的晚期黑色素瘤的一大趨勢。聯(lián)用時常見不良反應有腹瀉、光敏反應、惡心、嘔吐和發(fā)熱。
國內(nèi)注冊與市場趨勢
該品目前尚未進口。
來自Thomson
Reuters Cortellis的預測數(shù)據(jù)顯示，Cobimetinib上市后首年的銷售額為3500萬美元，接下來的五年將呈逐年上升趨勢，到2020年銷售額將達到3.12億美元。
結語>>>
不難看出，在上述7個黑色素瘤藥物中，PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab是佼佼者。Global
Business Insight曾預計，以PD-1/PD-L1單抗藥物為代表的免疫檢查點抑制劑在全球最終會造就一個300億～350億美元的市場，但Nivolumab和Pembrolizumab的競爭也愈發(fā)激烈。
除用于治療黑色素瘤外，Nivolumab和Pembrolizumab均已獲美國FDA批準用于治療非小細胞肺癌。此外，Nivolumab還獲歐盟EMA批準上市，用于既往已接受治療的晚期腎細胞癌成人患者，以及治療先前經(jīng)治療的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。
盡管這7個抗黑色素瘤藥物尚未登陸我國市場，但可喜的是：除考比替尼外，其余6個產(chǎn)品均已先后向我國CFDA提出進口注冊，部分品種已獲臨床批文并已在中國開展臨床試驗，從而有望在不久的將來獲批上市。
相信隨著這些藥物在我國臨床的深入應用及原研公司在我國強有力的市場推廣，我國黑色素瘤用藥市場有望突飛猛進，不過各產(chǎn)品市場格局如何我們將拭目以待。
（來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報）