新冠肺炎病毒已經(jīng)在全球引起大流行，疫情態(tài)勢仍在不斷且迅速地演變。從人類的生命健康到經(jīng)濟(jì)，再到工作和生活方式，在過去短短幾個月時間內(nèi)，疫情已影響了社會的方方面面，全球因此陷入了一場人道主義危機(jī)。值此關(guān)頭，生物制藥企業(yè)積極響應(yīng)，迅速開展新冠肺炎藥物療法及疫苗相關(guān)的研究、開發(fā)和生產(chǎn)活動。然而，目前處于研發(fā)階段的藥物和疫苗離上市仍有一定的距離。而在相關(guān)藥物和疫苗面世之前，全球新冠肺炎死亡病例預(yù)計將達(dá)44萬余例。
包括新冠肺炎在內(nèi)的傳染性疾病可能會在現(xiàn)代人類社會中以驚人的速度傳播，并對全人類的生命健康安全造成威脅。自2000年至今，全球出現(xiàn)過多次病毒危機(jī)，包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）和埃博拉，每一次疾病的暴發(fā)都伴隨著全球大流行的潛在風(fēng)險。除了已存在的這些人類傳染病之外，世界衛(wèi)生組織（WHO）還發(fā)布了“優(yōu)先病原體清單”，即可能在未來引起疾病全面暴發(fā)的病原體。這也進(jìn)一步說明，盡管下一次大流行的具體時間尚不可預(yù)測，但未來新疫情的暴發(fā)在所難免。
部分具有鮮明特征的病原體已經(jīng)被研究得較為透徹，例如季節(jié)性流感病毒（每年造成全球約29萬-65萬人死亡）和耐藥菌株（每年造成全球7萬人死亡）。這些病原體所致的疾病的傳播已經(jīng)在全球引起了廣泛和深遠(yuǎn)的影響。流感和抗生素耐藥每年都會造成重大生命損失，但僅意識到這一點(diǎn)，并不足以刺激社會各界和生物醫(yī)藥行業(yè)為之做出響應(yīng)及準(zhǔn)備。為此，L.E.K.根據(jù)此次新冠肺炎疫情，以及歷史上暴發(fā)的其他疫情的情況，總結(jié)出生物醫(yī)藥行業(yè)在未來防疫抗疫中可借鑒的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。
新冠肺炎使未來備戰(zhàn)疫情的挑戰(zhàn)加劇
我們在評估中強(qiáng)調(diào)了疫情暴發(fā)之前、期間和之后所存在的關(guān)于應(yīng)對大規(guī)模且迅速傳播的流行病的五個關(guān)鍵挑戰(zhàn)(圖1)。這些挑戰(zhàn)對生物制藥行業(yè)在日后應(yīng)對下一個可能引起大流行的病原體有重大意義。
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圖1 流行病發(fā)展的時間進(jìn)程
一、目前全球尚未在疾病暴發(fā)前設(shè)置統(tǒng)一的觸發(fā)點(diǎn)來助推生物制藥企業(yè)的研發(fā)活動。
埃博拉疫情始于2013年12月，然而，直到2014年8月，世界衛(wèi)生組織（WHO）才正式宣布其成為“國際關(guān)注的公共衛(wèi)生緊急事件”，以刺激各個行業(yè)對其作出反應(yīng)。而在此之前，極少有全球范圍的應(yīng)對行動。與之類似，第一例新冠肺炎病例出現(xiàn)在2019年11月中旬，而與治療方案相關(guān)的研發(fā)工作直到2020年1月中旬才開始進(jìn)行。針對流行病暴發(fā)初期的生物醫(yī)藥研發(fā)達(dá)成相關(guān)的國際共識，將有助于縮短疫情暴發(fā)與研發(fā)活動之間的時間差，從而拯救更多的生命。
疫情的其他階段也缺乏觸發(fā)機(jī)制以推動疾病研究的進(jìn)行。世界衛(wèi)生組織（WHO）在其“研發(fā)藍(lán)圖”中列出了10種可能導(dǎo)致下一次大流行的疾病，盡管如此，全球?qū)τ谄渲性S多疾病的投資依然微乎其微。例如，全球范圍內(nèi)，針對克里米亞—剛果出血熱（病毒性出血熱的一種）的臨床試驗(yàn)僅有一個。對于這種死亡率高達(dá)10%-40%，并在亞洲、巴爾干半島、中東和非洲廣泛流行的高風(fēng)險疾病而言，這樣的投入顯然是嚴(yán)重不足的。
二、流行病的循環(huán)周期造成了研發(fā)活動的啟動與全球范圍內(nèi)規(guī)?；虡I(yè)生產(chǎn)之間的時間錯位。
若要有效應(yīng)對疫情，就必須快速啟動研發(fā)工作。然而，歷史經(jīng)驗(yàn)表明，即便反應(yīng)迅速，治療方法或疫苗也不太可能在疫情達(dá)到頂峰時就出現(xiàn)并獲批。埃博拉和H1N1在這一點(diǎn)上代表了兩個極端。
早在2013-2016年，埃博拉在西非暴發(fā)前就已經(jīng)導(dǎo)致了散發(fā)病例，全面暴發(fā)只是時間問題。然而在2013年暴發(fā)前，全球每年為減少這一風(fēng)險所投入的資金不足4000萬美元。盡管在疫情暴發(fā)后相關(guān)的投資出現(xiàn)飆升，但依然無法將研發(fā)投入與疫情發(fā)展的時間錯位的問題撥亂反正。在2015年開始相關(guān)臨床試驗(yàn)時，大部分患者已經(jīng)被確診并治療（要么是未經(jīng)批準(zhǔn)的治療，通常是觀察研究，要么是姑息治療），部分試驗(yàn)無法吸引足夠數(shù)量的患者。
然而，H1N1相關(guān)的研發(fā)并沒有出現(xiàn)類似的時間差。事實(shí)上，從疾病開始暴發(fā)到4種疫苗面世，這中間僅相隔6個月。政府和私人在季節(jié)性流感疫苗方面的大量投資（例如，僅2010-2019年期間，美國國立衛(wèi)生研究院流感研究基金累計投入約31億美元），使得研發(fā)在疫情暴發(fā)后得以迅速開展。一旦確定了目標(biāo)菌株特異性抗原，現(xiàn)有的研發(fā)過程，包括開發(fā)、測試和生產(chǎn)，就如同“肌肉記憶”一般被激活。鑒于H1N1與先前的流感疫苗類似，即使沒有臨床結(jié)果研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對新疫苗的批準(zhǔn)也很快。
三、盡管生物制藥行業(yè)應(yīng)對流行疾病反應(yīng)十分迅速且富于創(chuàng)新，但在病原體的廣度、嚴(yán)重性和機(jī)制方面的信息不足卻給研發(fā)工作帶來了阻力。
之前的疫情中尚未形成如此廣泛的行業(yè)響應(yīng)。今時不同往日，生物制藥行業(yè)在此次新冠疫情中的反應(yīng)極為靈敏，相關(guān)治療方法的研發(fā)開展迅速(圖2)。相較于前幾次疾病暴發(fā)，新冠肺炎在全球范圍內(nèi)的擴(kuò)散速度極快，盡管零號患者的發(fā)現(xiàn)和病毒序列在全球的共享之間存在著滯后，但在整個生物制藥行業(yè)的努力下，研發(fā)活動的啟動已經(jīng)突破了以往的典型障礙。
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圖2 新冠肺炎藥物/疫苗候選產(chǎn)品研發(fā)起始時間
截至7月15日，已有137個疫苗產(chǎn)品和280種藥物治療產(chǎn)品正在研發(fā)，預(yù)計隨后還會有更多疫苗和藥物問世。除PharmaProjects數(shù)據(jù)庫收錄的針對新冠肺炎的藥物及疫苗之外，截至6月12日，已有28個中藥產(chǎn)品在中國開展臨床試驗(yàn)，大多候選產(chǎn)品通過發(fā)揮抗病毒功效對抗新冠肺炎。全球累計2000多個針對新冠肺炎（COVID-19）的臨床試驗(yàn)預(yù)計已經(jīng)開始，約占四個月內(nèi)開始的試驗(yàn)總數(shù)的10%-15%(圖3)。與埃博拉相比（僅有2種主要疫苗和5種療法），這種響應(yīng)程度是前所未有的。在108種新冠肺炎（COVID-19）的治療藥物中，43種藥物為“老藥新用”，即治療其他疾?。ò℉IV和流感）的藥物的重新應(yīng)用，這使得治療方法的管線得到迅速擴(kuò)張。在中藥候選產(chǎn)品中，“三藥三方”（3種已上市的中藥，3種根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的方劑）也是老藥（新用）與新方劑結(jié)合的代表。鑒于前期臨床實(shí)踐中的良好療效，“三藥三方”已經(jīng)在中國新冠肺炎治療指南中得到推薦，極大拓展了治療選擇。鑒于新型冠狀病毒的基因序列信息直到1月11日才在全球共享（即零號患者的確診大約兩個月后），這樣的增長速度可以說非常驚人。
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圖3 新冠肺炎(COVID-19)臨床試驗(yàn)(以開始時間計)
拓展現(xiàn)有療法所針對的適應(yīng)癥是生物制藥企業(yè)縮小研發(fā)差距的一種方式。針對埃博拉病毒的吉利德抗病毒藥物瑞德西韋，在拓展其適應(yīng)癥之后被用于治療新冠肺炎，從而實(shí)現(xiàn)了更為廣泛的覆蓋。盡管機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能在藥物研發(fā)中的應(yīng)用尚處于初級階段，但它們能夠通過快速比較新舊藥物在另外一種病毒上的脫靶效應(yīng)，為新冠病毒及未來其他病毒引起的疫情提供研發(fā)路線圖。
四、臨床試驗(yàn)的設(shè)計及執(zhí)行在疫情暴發(fā)期間異常艱難，協(xié)調(diào)不同地區(qū)之間尚未明確的科學(xué)和臨床指標(biāo)需要全球合作。
開展臨床試驗(yàn)以解決新冠危機(jī)本身在時機(jī)選擇上就面臨壓力，再加上對疾病流行病學(xué)的理解不夠全面，臨床試驗(yàn)從各個層面而言都更加復(fù)雜，不管是臨床入組所需生物標(biāo)記物的確定，實(shí)驗(yàn)組設(shè)計（如安慰劑對照），數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，還是實(shí)驗(yàn)結(jié)果報告。尤其在試驗(yàn)入組方面，不同地區(qū)/國家必須就確定試驗(yàn)入組患者的標(biāo)準(zhǔn)化診斷工具和評價指標(biāo)達(dá)成一致。
全球已經(jīng)為推進(jìn)新冠肺炎的藥物及疫苗的開發(fā)作出了諸多努力，例如世界衛(wèi)生組織（WHO）及其合作伙伴發(fā)起了名為“團(tuán)結(jié)（SOLIDARITY）”的大型全球臨床試驗(yàn)；美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）推出了“加速新冠肺炎治療干預(yù)和疫苗研發(fā)計劃（ACTIV計劃）”；“團(tuán)結(jié)（SOLIDARITY）”聯(lián)盟目前正在與90多個捐助國合作，對4種藥物或藥物組合的安全性和有效性進(jìn)行測試；美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的ACTIV計劃則與16家醫(yī)藥公司開展廣泛合作，全盤統(tǒng)籌，促成多方研究工作的標(biāo)準(zhǔn)化，凝聚合力，優(yōu)先發(fā)展高潛力疫苗及候選藥物。與此同時，中國科技部發(fā)起了針對新冠肺炎的應(yīng)急科研攻關(guān)項(xiàng)目，迄今該項(xiàng)目已涵蓋152家生物醫(yī)藥企業(yè)及科研機(jī)構(gòu)。生物制藥企業(yè)在開展全球試驗(yàn)方面的寶貴經(jīng)驗(yàn)對未來疫情應(yīng)對有重大參考價值（例如，開發(fā)并拓展患者臨床試驗(yàn)匹配平臺）。
五、目前的藥品及療法審批體系和制度不能充分調(diào)動生物制藥私營企業(yè)在研發(fā)方面的主觀能動性，生物制藥企業(yè)研發(fā)動力不足。
在最近幾次疾病暴發(fā)期間，新療法或疫苗在監(jiān)管批準(zhǔn)上無章可循，也缺少成功商業(yè)化的產(chǎn)品。這一現(xiàn)象也表明生物制藥的私企在研發(fā)新療法方面缺少有效的激勵。從2003年非典暴發(fā)到現(xiàn)在已過去20余年，但至今沒有相應(yīng)的治療方法得到批準(zhǔn)。中東呼吸綜合征（MERS）于2012年首次被發(fā)現(xiàn)，同樣至今尚無療法獲批。治療埃博拉的Ervebo疫苗直到2019年12月，即埃博拉在西非暴發(fā)整整6年后才獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，目前也沒有針對性的藥物或生物療法獲批。
其他導(dǎo)致激勵機(jī)制更加復(fù)雜化的因素還包括：
疾病暴發(fā)的規(guī)模和傳播的廣泛程度未知，需要進(jìn)行藥物干預(yù)的范圍不明確（例如：中東呼吸綜合征的自限性隨后限制了感染的增長）。
生物制藥企業(yè)籌資研發(fā)應(yīng)對疫情的療法和疫苗的經(jīng)濟(jì)回報動力不足，與其他投資領(lǐng)域相比，這些領(lǐng)域的資金需求大且風(fēng)險高。
大規(guī)模快速量產(chǎn)需要前期資本以及更高組織層面的助力，以拓展供應(yīng)鏈產(chǎn)能。
生物制藥行業(yè)所處的經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)受制于眾多利益相關(guān)方，包括政府、非政府組織（NGO）、醫(yī)療支付方、學(xué)術(shù)合作伙伴等，他們必須就如何改進(jìn)激勵措施達(dá)成廣泛共識。近期，我們在這方面已經(jīng)看到了相關(guān)進(jìn)展，例如：美國新冠病毒救濟(jì)法案（U.S. coronavirus relief bill）已經(jīng)向美國生物醫(yī)學(xué)高級研究與發(fā)展管理局（BARDA）撥款35億美元，以支持新冠肺炎（COVID-19）相關(guān)治療藥物獲批前的大規(guī)模生產(chǎn)。
轉(zhuǎn)變未來備戰(zhàn)和應(yīng)對疫情的方式
為了更加迅速、規(guī)?；貞?yīng)對疫情的暴發(fā)，我們還需要作出更多努力。由于具體的疾病難以預(yù)測，我們需要建立相應(yīng)的系統(tǒng)、流程和技術(shù)，以更加靈活且快速地應(yīng)對更為廣泛的潛在疫情威脅。
基于以往的和此次新冠疫情的經(jīng)驗(yàn)以及相關(guān)的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，我們總結(jié)出以下3個有助于為未來疫情暴發(fā)做更充分的準(zhǔn)備的因素(圖4)。
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圖4 轉(zhuǎn)變應(yīng)對方式、做好充分準(zhǔn)備
一、加強(qiáng)公共衛(wèi)生監(jiān)督，增進(jìn)非政府組織(NGO)、政府和私人之間的臨床和科學(xué)數(shù)據(jù)共享，從而更好地了解疾病的流行病學(xué)和演變。
歸根到底，如果一線的防控監(jiān)測系統(tǒng)無法及時發(fā)現(xiàn)潛在疫情的暴發(fā)，生物制藥行業(yè)就無法迅速動員應(yīng)對疫情。2014年建立的“全球衛(wèi)生安全議程”（GHSA）已經(jīng)與美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）展開了合作，幫助各國加強(qiáng)對傳染病的監(jiān)測。在全球范圍內(nèi)進(jìn)行監(jiān)測并及時報告數(shù)據(jù)應(yīng)該是所有利益相關(guān)者的優(yōu)先事項(xiàng)，同時還需要通過國際合作，以確保所有地區(qū)政府都能夠及時、迅速、有組織地提供相關(guān)信息。
二、借助私立/民營機(jī)構(gòu)的力量為藥物研發(fā)、平臺建設(shè)及大規(guī)模診斷檢測提供支持。
隨著疫情的發(fā)展，疫苗和藥物治療方案受到了最為廣泛的關(guān)注。截至目前，生物制藥行業(yè)對新冠肺炎疫情作出的響應(yīng)十分鼓舞人心，令人印象深刻。生物制藥公司能夠?qū)σ咔樽鞒鲅杆夙憫?yīng)主要?dú)w功于其與公共部門（例如：美國生物醫(yī)學(xué)高級研究與發(fā)展管理局與再生元制藥和楊森、美國國防高級研究項(xiàng)目局與美國Moderna制藥公司）和非政府組織部門（例如：流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟與CureVac、Inovio、Novax制藥公司，惠康基金會與諾華）的合作伙伴關(guān)系，藥物治療手段或疫苗或可從他們的合作開發(fā)中產(chǎn)生。然而，在對于疾病監(jiān)控和治療方案研發(fā)而言至關(guān)重要的診斷領(lǐng)域，類似的合作未能實(shí)現(xiàn)。尤其是在美國疫情初期，檢測全部由美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）負(fù)責(zé)的那段時間，針對美國患者的核酸檢測進(jìn)程出現(xiàn)了嚴(yán)重滯后，檢測能力也受到限制。盡管相關(guān)公司（例如雅培、Novacyte公司）具有開發(fā)快速檢測方法及相關(guān)設(shè)備的能力，但有關(guān)部門對私立/民營診斷企業(yè)相關(guān)測試產(chǎn)品的批準(zhǔn)進(jìn)度非常緩慢，從而導(dǎo)致私營/民營機(jī)構(gòu)不能為病毒檢測提供及時的支持。私立/民營機(jī)構(gòu)在疫情暴發(fā)伊始就廣泛介入疾病診斷、藥物研發(fā)等過程是十分必要的，只有這樣才能夠更好地克服此類疫情給公共衛(wèi)生帶來的挑戰(zhàn)。
解鎖私營部門的力量的一個關(guān)鍵驅(qū)動力是解決創(chuàng)新者目前在經(jīng)濟(jì)效益、投資風(fēng)險和回報方面存在的挑戰(zhàn)。尤其是政府和非政府組織之間的相關(guān)項(xiàng)目和合作伙伴關(guān)系能夠?yàn)閯?chuàng)新生物制藥企業(yè)帶來重大經(jīng)濟(jì)效益，從而減少在疫情相關(guān)領(lǐng)域投資的資本需求，抵消在流行病領(lǐng)域（相對于其他投資和回報更加可預(yù)測的領(lǐng)域而言）的投資風(fēng)險。
三、加大平臺技術(shù)發(fā)展力度，利用未知病原平臺進(jìn)行快速藥物研發(fā)。
技術(shù)平臺能過夠幫助實(shí)現(xiàn)迅速、靈活的疫情應(yīng)對。例如：Moderna公司的信使RNA平臺（還未被科學(xué)證實(shí)）已經(jīng)能夠在獲得病毒序列后的幾天內(nèi)生成第一個用于臨床試驗(yàn)的人源新冠肺炎疫苗，并且為未來疫情的暴發(fā)提供疫苗模型。藥物治療手段也能從類似的架構(gòu)中產(chǎn)生，例如：技術(shù)平臺可生成廣譜的能夠破壞細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制能力的抗病毒藥物（即“宿主靶向”治療），而不僅是單純的病毒特異性治療。
盡管新冠疫情仍在不斷演變，但我們有理由相信，新的藥物治療方法與預(yù)防疫苗即將出現(xiàn)。新冠疫情對全球人類的生命安全造成了威脅，對經(jīng)濟(jì)及人類福祉造成了巨大損失。只有政府、非政府組織和生命科學(xué)企業(yè)通力協(xié)作掃清障礙，并加大快速檢測診斷技術(shù)的研發(fā)力度，未來才有可能及早遏制高風(fēng)險病原體所引起的疾病大流行，從而避免重蹈覆轍。
（來源：醫(yī)藥觀察家報）